מה זה נויטרופניה?

נויטרופניה היא ריכוז נמוך באופן חריג של נויטרופילים (סוג של תאי דם לבנים בדם. נויטרופילים מהווים את רוב תאי הדם הלבנים במחזור ומשמשים כהגנה העיקרית מפני זיהומים על ידי השמדת חיידקים, שברי חיידקים ווירוסים הקשורים לאימונוגלובולינים בדם. אנשים עם נויטרופניה רגישים יותר לזיהומים חיידקיים, וללא טיפול רפואי מיידי, המצב עלול להפוך לסכנת חיים אלח דם נויטרופני.

ניתן לחלק נויטרופניה מולדת ונרכשת, כאשר נויטרופניה מולדת חמורה (SCN) ונויטרופניה מחזורית (CyN) הן אוטוזומליות דומיננטיות ונגרמות בעיקר על ידי מוטציות הטרוזיגוטיות בגן ELANE נויטרופיל אלסטאז. נויטרופניה יכולה להיות חריפה (זמנית) או כרונית (לאורך זמן). המונח משמש לעתים לסירוגין עם " לוקופניה " ("גירעון במספר תאי הדם הלבנים").

ירידה בייצור של נויטרופילים קשורה למחסור של ויטמין B12 וחומצה פולית, אנמיה אפלסטית, גידולים, תרופות, מחלות מטבוליות, חסרים תזונתיים (כולל מינרלים כגון נחושת), ומנגנונים חיסוניים. באופן כללי, הביטויים הנפוצים ביותר בפה של נויטרופניה כוללים כיב, דלקת חניכיים ודלקת חניכיים. ניתן להציג אגרנולוציטוזיס ככיב נמק לבנבן או אפרפר בחלל הפה, ללא כל סימן לדלקת. אגרנולוציטוזיס נרכש שכיח הרבה יותר מהצורה המולדת. הסיבות השכיחות לאגרנולוציטוזיס נרכשת כולל תרופות (תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות, תרופות אנטי אפילפטיות, אנטי-תירואיד ואנטיביוטיקה) וזיהום ויראלי. ל-Agranulocytosis שיעור תמותה של 7-10%. כדי לנהל זאת, מומלץ להשתמש בגורם מגרה של מושבה גרנולוציטים (G-CSF) או עירוי גרנולוציטים ושימוש באנטיביוטיקה רחבת טווח להגנה מפני זיהומים חיידקיים.

סימנים ותסמינים

דלקת אזנים
סימנים ותסמינים של נויטרופניה כוללים חום, בליעה כואבת, כאבי חניכיים, אבצסים בעור ודלקת אוזן. תסמינים אלה עשויים להתקיים מכיוון שלאנשים עם נויטרופניה יש לעתים קרובות זיהום.

ילדים עשויים להראות סימנים של עצבנות והאכלה לקויה.
יתר לחץ דם נצפה גם אצל אנשים עם מצב זה.

גורמים

ויטמין B 12
ניתן לחלק את הסיבות לנויטרופניה בין בעיות חולפות לבין בעיות כרוניות. ניתן לחלק את הסיבות לקבוצות אלה:
נויטרופניה כרונית:
אנמיה אפלסטית תסמונת אוונס. תסמונת פלטי
זאבת אדמנתית מערכתית זיהום HIV/איידס
מחלת אגירת גליקוגן
תסמונת כהן ליקויים חיסוניים מולדים, למשל מוטציית ELA2, מחסור ב-GATA2
תסמונת בארת
מחסור בנחושת מחסור בוויטמין B 12 תסמונת פירסון
סוגים מסוימים של תסמונת הרמנסקי-פודלאק
נויטרופניה חולפת:
טיפוס טיפוס שחפת כימותרפיה Cytomegalovirus שפעת וירוס כשל חיסוני אנושי פרופילתיאורציל
Levamisole
פניצילאמין Trimethoprim/sulfamethoxazole קלוזפין ולפרואט חיסון ונטוקלקס זיהומים חיידקיים חמורים, במיוחד אצל אנשים עם מחלות המטולוגיות או אלכוהוליזם, עלולים לדלדל את מאגרי הנויטרופילים ולהוביל לנויטרופניה. חיידקים גראם חיוביים נמצאים ב-60-70% מהזיהומים החיידקיים. יש חששות רציניים לגבי אורגניזמים עמידים לאנטיביוטיקה. אלה יכללו כ- Staphylococcus aureus עמיד למתיצילין MRSA או Enterococcus עמיד בפני vancomycin VRE.

חסרים תזונתיים, כגון מחסור בויטמין B12, חומצה פולית, נחושת או תת תזונה קלורית חלבון קשורים לנויטרופניה כרונית. עם זאת, חסרים תזונתיים קשורים בדרך כלל לירידה בשורות תאים אחרות (ציטופניה מרובה או פנסיטופניה) ולא נויטרופניה מבודדת.

גורמים נוספים לנויטרופניה מולדת הם תסמונת שוכמן-יהלום, נויטרופניה מחזורית, תסמונות אי ספיקת מח עצם, היפופלזיה של סחוס-שיער, דיסגנזה רשתית ותסמונת בארת'. וירוסים שמדביקים אבות נויטרופילים יכולים להיות גם הגורם לנויטרופניה. וירוסים שזוהו בעלי השפעה על נויטרופילים הם אדמת וציטומגלווירוס. למרות שהגוף יכול לייצר רמה נורמלית של נויטרופילים, במקרים מסוימים הרס של מספר מוגזם של נויטרופילים יכול להוביל לנויטרופניה.

אלה הם:
אלח דם חיידקי או פטרייתי
נמק אנטרוקוליטיס, אוכלוסיית נויטרופילים במחזור הדם מדולדלת עקב הגירה למעיים ולפריטונאום
ניוטרופניה של יילודים אלואימונית, האם מייצרת נוגדנים נגד נויטרופילים עובריים
נויטרופניה אוטואימונית תורשתית, לאם יש נויטרופניה אוטואימונית
נויטרופניה אוטואימונית של הינקות, הרגישות לאנטיגנים עצמיים
פתופיזיולוגיה
ניתן לחלק את הפתופיזיולוגיה של נויטרופניה למולדות ונרכשות. הנויטרופניה המולדת (סוג חמור ומחזורי היא אוטוזומלית דומיננטית, כאשר מוטציות בגן ELA2 נויטרופיל אלסטאז היא הסיבה הגנטית השכיחה ביותר למצב זה. נויטרופניה נרכשת (נויטרופניה הקשורה לאימוני) נובעת מנוגדנים אנטי-נויטרופילים המכוונים לאנטיגנים ספציפיים לנויטרופילים, ובסופו של דבר משנים את תפקוד הנויטרופילים. יתר על כן, מחקרים מתפתחים מראים כי נויטרופניה ללא אטיולוגיה ניתנת לזיהוי (נויטרופניה אידיופטית) עשויה להיות תוצאה של תהליך דלקתי כרוני בדרגה נמוכה עם ייצור מוגזם לא תקין של ציטוקינים מדכא מיאלו במחקר שנערך באי כרתים.

קדחת נויטרופניה יכולה לסבך את הטיפול בסרטן. תצפיות על ילדים ציינו שזיהומים פטרייתיים נוטים יותר להתפתח אצל אלו עם נויטרופניה. התמותה עולה במהלך טיפולי סרטן אם קיימת גם נויטרופניה. נויטרופניה מולדת נקבעת על ידי ספירת נויטרופילים בדם (ספירת נויטרופילים מוחלטת או ANC) < 0.5 × 10 9 /L וזיהומים חיידקיים חוזרים המתחילים בשלב מוקדם מאוד בילדות.
נויטרופניה מולדת קשורה לאלואימוניזציה, אלח דם, יתר לחץ דם אימהי, תסמונת עירוי תאומים לתאומים ומחלה המוליטית Rh.

אבחון

דפוס צביעה אופייני של נוגדנים ציטופלזמיים אנטי-נוטרופיליים p-ANCA סביב הגרעינים של נויטרופילים
נויטרופניה יכולה להיות תוצאה של מגוון השלכות, כולל נטילת סוגים מסוימים של תרופות, חשיפה לרעלים סביבתיים, מחסור בוויטמינים, הפרעות מטבוליות, כמו גם סרטן, זיהומים ויראליים או חיידקיים. נויטרופניה עצמה היא ישות נדירה, אך יכולה להיות נפוצה מבחינה קלינית באונקולוגיה ובאנשים עם דכאות חיסונית כתוצאה מכימותרפיה (נויטרופניה הנגרמת על ידי תרופות). בנוסף, ניתן לראות נויטרופניה חריפה מאנשים המחלימים מזיהום ויראלי או במצב פוסט ויראלי. בינתיים, קיימים מספר תת-סוגים של נויטרופניה שהם נדירים וכרוניים יותר, כולל נויטרופניה נרכשת (אידיופתית), נויטרופניה מחזורית, נויטרופניה אוטואימונית ונויטרופניה מולדת.

נויטרופניה המתפתחת בתגובה לכימותרפיה מתגלה בדרך כלל תוך שבעה עד ארבעה עשר ימים לאחר הטיפול, תקופה זו ידועה בשם השפל או "נקודת השפל". מצבים המעידים על נוכחות של קדחת נויטרופנית הם מכשירים מושתלים; אינדוקציה של לוקמיה; הפשרה של מחסומים ריריים, ריריים ועוריים; ירידה מהירה בספירת נויטרופילים מוחלטת, משך נויטרופניה >7-10 ימים ומחלות אחרות הקיימות בחולה.

סימני זיהום יכולים להיות עדינים. חום הוא תצפית שכיחה ומוקדמת. לפעמים מתעלמים מהנוכחות של היפותרמיה, שיכולה להיות קיימת באלח דם. בדיקה גופנית וגישה להיסטוריה והבדיקה הגופנית מתמקדת באתרי זיהום. מוערכים אתרי קו השהייה, אזורי התמוטטות העור, סינוסים, לוע האף, הסמפונות והריאות, מערכת העיכול והעור.

האבחנה של נויטרופניה נעשית באמצעות זיהוי ספירת נויטרופילים נמוכה על ספירת דם מלאה. בדרך כלל, נדרשות חקירות אחרות כדי להגיע לאבחנה הנכונה. כאשר האבחנה אינה ודאית, או שיש חשד לסיבות חמורות, ייתכן שיהיה צורך בביופסיה של מח עצם. ביופסיה של מח עצם יכולה לזהות חריגות במיאלופוזיס התורמות לנויטרופניה כמו שלב המעצר בהתפתחות תאי אבות מיאלואידים. ביופסיות מח עצם יכולות לשמש גם למעקב אחר התפתחות של תסמונת מיאלודיספלסטית (MDS) או לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML) בחולים עם נויטרופניה כרונית (במיוחד באלה עם נויטרופניה מולדת חמורה (SCN) הנושאת סיכון גבוה יותר ל-MDS. ו-AML)).
מחקרים אחרים הנפוצים: ספירת נויטרופילים סדרתית עבור חשד לנויטרופניה מחזורית, בדיקות לנוגדנים אנטי-נויטרופילים, בדיקת נוגדנים עצמיים (ומחקרים לזאבת אדמנתית מערכתית, מבחני ויטמין B 12 ופולאט.
בדיקות פי הטבעת בדרך כלל אינן מבוצעות עקב הסיכון המוגבר להחדרת חיידקים לזרם הדם והתפתחות אפשרית של מורסות פי הטבעת.

סיווג

יחס
חום, בשילוב עם נויטרופניה עמוקה נויטרופניה קדחתנית, נחשב למצב חירום רפואי ודורש אנטיביוטיקה רחבת טווח. ספירת נויטרופילים מוחלטת פחות מ-200 נחשבת גם היא למקרה חירום רפואי וכמעט תמיד מצריכה אשפוז בבית חולים והתחלת אנטיביוטיקה רחבה עם בחירה של אנטיביוטיקה ספציפית על סמך דפוסי עמידות מקומיים. אמצעי זהירות כדי להימנע מזיהומים אופורטוניסטיים באלה עם נויטרופניה כרונית כוללים שמירה על היגיינת ידיים וסבון ומים נאותה, היגיינת שיניים טובה והימנעות ממקורות מזוהמים מאוד שעלולים להכיל מאגרים פטרייתיים גדולים כגון חיפוי, אתרי בנייה ופסולת ציפורים או בעלי חיים אחרים.

ניתן לטפל בניוטרופניה באמצעות גורם הגדילה ההמטופואטי גרנולוציטים-מושבה מגרה (G-CSF). אלו הם ציטוקינים הנמצאים באופן טבעי בגוף. הגורמים מקדמים התאוששות נויטרופילים בעקבות טיפול אנטי סרטני או בנויטרופניה כרונית. תכשירים רקומביננטיים של גורם G-CSF, כגון filgrastim יכולים להיות יעילים באנשים עם צורות מולדות של נויטרופניה כולל נויטרופניה מולדת חמורה ונויטרופניה מחזורית; הכמות הדרושה (המינון) לייצוב ספירת הנויטרופילים משתנה במידה ניכרת (בהתאם למצבו של האדם). הנחיות לנויטרופניה לגבי תזונה נבדקות כעת. אלו שיש להם נויטרופניה כרונית ואינם מגיבים ל-G-CSF או שיש להם סיכון מוגבר לפתח MDS או AML (עקב דרישות מינון מוגברות של G-CSF או בעלי תאי קודמים לא תקינים במח העצם) זקוקים לרוב להמטופואטית. השתלת תאי גזע כטיפול.

רוב המקרים של נויטרופניה של יילודים הם זמניים. טיפול מונע אנטיביוטי אינו מומלץ בגלל האפשרות לעודד התפתחות של זני חיידקים עמידים לריבוי תרופות.

אלו הם ציטוקינים הנמצאים באופן טבעי בגוף. הגורמים מקדמים התאוששות נויטרופילים בעקבות טיפול אנטי סרטני.

מתן אימונוגלובולינים תוך ורידי (IVIGs) זכה להצלחה מסוימת בטיפול נויטרופניות ממקור אלואימוני ואוטואימוני עם שיעור תגובה של כ-50%. עירויי דם לא היו יעילים.

לחולים עם נויטרופניה הנגרמת מטיפול בסרטן ניתן לתת תרופות אנטי פטרייתיות. סקירת Cochrane מצאה שלפורמולציות ליפידים של אמפוטריצין B היו פחות תופעות לוואי מאשר אמפוטריצין B קונבנציונלי, אם כי לא ברור אם יש יתרונות מיוחדים על פני אמפוטריצין B קונבנציונלי אם ניתן בנסיבות אופטימליות. סקירה אחרת של Cochrane לא הצליחה לזהות הבדל בהשפעה בין אמפוטריצין B ל-fluconazole מכיוון שנתוני ניסוי זמינים ניתחו את התוצאות באופן שפגע באמפוטריצין B.

Trilaciclib, מעכב CDK4/6, שניתן כשלושים דקות לפני הכימותרפיה, הוכח בשלושה ניסויים קליניים כמפחית באופן משמעותי את הופעת נויטרופניה הנגרמת כימותרפיה ואת הצורך הנלווה בהתערבויות כגון מתן G-CSF.
התרופה אושרה בפברואר 2021 על ידי ה-FDA לשימוש בחולים עם סרטן ריאות של תאים קטנים בשלב נרחב.

בנובמבר 2023, ה-FDA אישר את efbemalenograstim alfa.

פרוגנוזה
אם לא מטופלים, לאנשים עם חום וספירת נויטרופילים מוחלטת <500 יש תמותה של עד 70% תוך 24 שעות. הפרוגנוזה של נויטרופניה תלויה בגורם.
תרופות אנטיביוטיות שיפרו את הפרוגנוזה עבור אנשים עם נויטרופניה חמורה.
לקדחת נויטרופנית אצל אנשים המטופלים בסרטן יש תמותה של 4-30%.

אפידמיולוגיה
נויטרופניה מתגלה בדרך כלל זמן קצר לאחר הלידה, ומשפיעה על 6% עד 8% מכלל הילודים ביחידות לטיפול נמרץ בילודים (NICUs). מתוך כ-600,000 יילודים המטופלים מדי שנה ביחידות טיפול נמרץ בארצות הברית, 48,000 עשויים להיות מאובחנים כנויטרופניים. שכיחות נויטרופניה גדולה יותר בפגים. שישה עד חמישים ושמונה אחוז מהפגים מאובחנים עם מחלה אוטו-אימונית זו. שכיחות נויטרופניה עומדת בקורלציה עם ירידה במשקל הלידה. ההפרעה מופיעה עד 38% בתינוקות ששוקלים פחות מ-1000 גרם, 13% בתינוקות ששוקלים פחות מ-2500 גרם, ו-3% מהתינוקות שנולדו במשקל של יותר מ-2500 גרם. נויטרופניה היא לרוב זמנית, ומשפיעה על רוב הילודים רק בימים הראשונים לאחר הלידה. אצל אחרים, זה הופך להיות חמור וכרוני יותר המעיד על חוסר בחסינות מולדת.

יתר על כן, השכיחות של נויטרופניה כרונית בציבור הרחב היא נדירה. במחקר שנערך בדנמרק, מעל 370,000 אנשים הוערכו לנוכחות נויטרופניה. התוצאות שפורסמו הוכיחו שרק 1% מאלה שהוערכו היו נויטרופניים, ונראו בדרך כלל באלה עם HIV, זיהומים ויראליים, לוקמיה חריפה ותסמונות מיאלודיספלסטיות.
המחקר הגיע למסקנה שנוכחות נויטרופניה היא סימן מבשר רעות שמצדיק המשך חקירה ומעקב.