מחקר: טיפול בתא לחץ מפחית תסמיני פוסט טראומה

מטרה: מחקרים מצטברים מצביעים על כך שפרוטוקולים חדשים של טיפול בחמצן בלחץ גבוה (*HBOT*) עשויים לגרום לנויורופלסטיות ולשפר סימפטומים קליניים של מטופלים הסובלים מהפרעת דחק פוסט-טראומטית (*PTSD*). המטרה של המחקר הנוכחי הייתה להעריך את ההשפעות של HBOT על חיילים משוחררים עם PTSD הקשורה לקרב (*CA-PTSD*) בניסוי קליני אקראי עם קבוצת ביקורת מדומה.

שיטות: חיילים משוחררים גברים בגילאי 25–60 שנים עם CA-PTSD, עם ציון של מעל 20 במבחן *CAPS-5* (Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5), נכללו במחקר. הקריטריונים למניעת השתתפות כללו היסטוריה של פגיעה מוחית טראומטית, מחלות נפש אחרות, או התוויות נגד לטיפול ב-HBOT. המשתתפים חולקו באופן אקראי לקבוצת HBOT או לקבוצת הטיפול המדומה. שתי הקבוצות עברו 60 מפגשים יומיים, שכללו 90 דקות של חשיפה או ל-100% חמצן בלחץ של 2 אטמוספירות (HBOT) או ל-21% חמצן בלחץ של 1.02 אטמוספירות (שאמ) עם הפסקות של 5 דקות כל 20 דקות. הערכות כללו מבחן CAPS-5, שאלון BDI-II (Beck Depression Inventory-II), שאלון DASS-21 (Depression, Anxiety and Stress Scale), ודימות מוח תפקודי במנוחה (*rsfMRI*).

תוצאות: המחקר נערך בין פברואר 2020 ליולי 2023. מתוך 63 משתתפים, 56 השלימו את המחקר (28 בכל קבוצה). קבוצת ה-HBOT הציגה ירידה משמעותית בציון CAPS-5 הממוצע מ-42.57 ±9.29 לנקודת התחלה ל-25.8±9.5 לאחר הטיפול (*P< .001*) ו-25.08± 13.08 במעקב (*P< .001*). קבוצת השאמ הציגה עלייה בציונים במהלך המעקב. שיפורים משמעותיים נצפו בתחום הדיכאון בשאלוני DASS-21 ו-BDI-II, אך לא בתחומי החרדה והמתח. בנוסף, דימות rsfMRI הציג שיפור בקישוריות המוח בשלושת הרשתות המרכזיות: רשת ה-default-mode, רשת ה-central-executive, ורשת ה-salience.

מסקנות: פרוטוקול HBOT ייעודי יכול לשפר את הסימפטומים של PTSD בקרב חיילים משוחררים עם CA-PTSD. השיפור הקליני לווה בהגברת הקישוריות התפקודית כפי שנצפתה בדימות rsfMRI.

סטטוס: טרייל רשום ב-*ClinicalTrials.gov* תחת מזהה: NCT04518007.

הערות: תוצאות המחקר מחזקות את פוטנציאל הטיפול ב-HBOT כהתערבות ביולוגית לשיקום חיילים משוחררים הסובלים מ-PTSD שאינו מגיב לטיפולים פסיכולוגיים ותרופתיים.
רקע: הפרעת דחק פוסט-טראומטית (*PTSD*) מובילה לקשיים תפקודיים מתמשכים בתחומים חברתיים, התנהגותיים ותעסוקתיים, ומשפיעה על אחוז משמעותי מהחיילים המשוחררים שנחשפו לקרב. על אף ההתקדמות בטיפולים פסיכולוגיים ותרופתיים, רבים מהמטופלים עם PTSD אינם חווים הפוגה בסימפטומים. יתרה מכך, שיעורי חוסר ההצלחה בטיפול הם גבוהים במיוחד בקרב אוכלוסיות צבאיות וחיילים משוחררים, כאשר שני שלישים מהמטופלים שומרים על אבחנת PTSD גם לאחר טיפול. נתונים מציאותיים ממשרד הביטחון הישראלי מראים שיעור הפוגה של 39.4%, כאשר שיעורי ההפוגה עבור סימפטומים חודרניים הם נמוכים מ-15%.

מחקרים חדשים מציעים כי סימפטומים מתמשכים של PTSD עשויים להיות נעוצים בשינויים ביולוגיים בפעילות ובמבנה המוח. דימות תפקודי של המוח (*fMRI*) מצביע על שיבושים במעגל הפרונטולימבי, המעידים על שליטה לקויה של קליפת המוח הקדמית על המערכת הלימבית בקרב מטופלים עם PTSD בהשוואה לאנשים בריאים, עם או בלי טראומה. תובנות על תפקוד המוח והשפעתו על אי-ההפוגה של PTSD מובילות את החוקרים והקלינאים לפתח התערבויות ביולוגיות המעודדות נויורופלסטיות. אחת הדרכים למדידת נויורופלסטיות היא באמצעות שינויים בקישוריות רשתות מוחיות כפי שנבדקו בדימות fMRI במנוחה.

טיפול ב-HBOT ידוע כיום כמעודד נויורופלסטיות דרך מנגנון של חילופים בין היפרוקסיה ונורמוקסיה ברמת התאים. מנגנון זה גורם להפעלת תאי גזע, לריבוי מיטוכונדריות, ולקידום היווצרות כלי דם (*אנגיוגנזה*). המנגנון, המכונה "פרדוקס היפרוקסי-היפוקסי", הוכח כתורם לשיפור קליני בתנאים כרוניים שונים כמו פוסט-שבץ, זעזוע מוח, ופוסט-קוביד.

מחקרים קודמים מצביעים על כך ש-HBOT מועיל לשיפור סימפטומים של PTSD. עם זאת, רוב המחקרים אינם מתמקדים בחיילים משוחררים ללא פגיעות מוחיות טראומטיות קודמות. המחקר הנוכחי נועד להעריך את היעילות והבטיחות של HBOT בחיילים משוחררים עם PTSD הקשורה לקרב ללא היסטוריה ידועה של פגיעות מוח.

שיטות: המחקר נערך במרכז סגול לרפואה היפרברית בישראל, ואושר על ידי ועדת האתיקה של המרכז. גברים בגילאים 25–60 עם PTSD הקשורה לקרב אשר עמדו בקריטריונים של *CAPS-5* וגילו עניין בטיפול, נכללו במחקר לאחר מיון קפדני שכלל בדיקות פיזיות ונפשיות.

תכנון המחקר והמשתתפים: המחקר נערך כניסוי אקראי מבוקר מדומה במרכז סגול לרפואה היפרברית בישראל, בין פברואר 2020 ליולי 2023. פרוטוקול המחקר אושר על ידי ועדת האתיקה של המרכז (291/19) ונרשם באתר ClinicalTrials.gov (מספר מזהה: NCT04518007).

משתתפים הופנו למחקר על ידי הפסיכיאטר או הפסיכותרפיסט שלהם, או הביעו עניין לאחר ששמעו על הטיפול מחיילים משוחררים אחרים. המחקר כלל גברים בגילאי 25–60 שנים עם PTSD הקשורה לקרב, שנמשכה חמש שנים או יותר לפני ההשתתפות. משתתפים נכללו במחקר אם היו להם תסמינים מתמשכים ופתולוגיים של PTSD, על אף קבלת לפחות טיפול פסיכותרפי אחד ממוקד טראומה וטיפול תרופתי. בנוסף, המשתתפים היו צריכים לעמוד בקריטריונים האבחנתיים של CAPS-5 לציון מעל 20.

קריטריונים למניעת השתתפות: המשתתפים לא יכלו להשתתף אם הייתה להם היסטוריה של פגיעת ראש טראומטית (*TBI*), מחלות מוח אחרות, שימוש פעיל באלכוהול או חומרים אסורים, מחלות פסיכיאטריות כמו מאניה או פסיכוזה פעילה, מחשבות אובדניות חמורות, או הפרעות פיזיות קשות. משתתפים עם מגבלות לבצע בדיקת MRI, או היסטוריה של טיפולי HBOT בעבר, גם לא נכללו. משתתפים שעישנו או לא יכלו לקרוא ולחתום על טופס הסכמה מדעת, לא הורשו להשתתף.

אקראיות וטשטוש: משתתפים מתאימים חולקו בצורה אקראית ושווה בין קבוצות HBOT לקבוצות מדומות. כאשר התכנסה קבוצת משתתפים (4–6), הטיפול החל בתא HBOT משותף המכיל עד שישה משתתפים. הרופאים, המטפלים, והמדרגים לא ידעו לאיזו קבוצה שובצו המשתתפים. על מנת להעריך את האקראיות, נשאלו המשתתפים לאחר המפגש הראשון על תחושותיהם לגבי שיוכם הקבוצתי.

נהלי הטיפול: כל המשתתפים חתמו על טופס הסכמה מדעת ועברו הערכה בסיסית שכללה היסטוריה רפואית, בדיקה פיזית, ראיון קליני עם שני קלינאים בכירים, הערכה פסיכיאטרית על ידי פסיכיאטר, מילוי שאלונים ובדיקת MRI מוחית.

פרוטוקול HBOT: כל מפגש HBOT נמשך 90 דקות, במהלכו נחשפו המשתתפים ל-100% חמצן בלחץ של 2 אטמוספירות, עם הפסקות אוויר של 5 דקות כל 20 דקות.

פרוטוקול מדומה: כל מפגש מדומה כלל חשיפה ל-21% חמצן בלחץ של 1.02 אטמוספירות למשך 90 דקות. כדי לטשטש את ההבדל ולדרוש איזון לחץ מהמשתתפים, בוצעה דחיסה עד 1.2 אטמוספירות ל-5 דקות, ואחריה דחיסה איטית חזרה ל-1.02 אטמוספירות.

מעקב והערכה: פגישות מעקב עם משתתפי המחקר נערכו כל שבועיים במהלך תקופת הטיפול ב-HBOT או במדומה, לצורך ניטור סימפטומים ולהערכת תופעות לוואי אפשריות.

כל המשתתפים המשיכו בטיפולים הפסיכולוגיים והתרופתיים שלהם כפי שהיו לפני ההשתתפות במחקר. שינויים בתדירות הטיפולים הפסיכולוגיים או במינוני התרופות תועדו ודווחו.

תוצאים: התוצאים הראשוניים שנבדקו כללו שיעור התגובה לטיפול, שהוגדר כירידה של 30% בציון CAPS-5 בהשוואה לציון הבסיסי.

תוצאים משניים כללו שינויים בעומס הסימפטומים של PTSD לפי ציוני CAPS-5, שיעורי ההפוגה (הוגדרו כציוני CAPS מתחת ל-20), חומרת הדיכאון לפי שאלון BDI-II, וחומרת חרדה, מתח וסומטיזציה לפי שאלון DASS-21.

הערכות בוצעו בנקודות זמן שונות: בנקודת הבסיס, לאחר 1–4 שבועות של טיפול, ולאחר 3 חודשים מסיום מפגשי HBOT או המדומה. קישוריות מוחית נבדקה באמצעות דימות מוח תפקודי במנוחה (rsfMRI) בבדיקות MRI שנעשו לפני הטיפול ואחרי 1–4 שבועות מסיום הטיפול.

שיטות מדידה:

CAPS-5: מבחן CAPS-5 הוא ראיון מובנה להערכת חומרת סימפטומים של PTSD לפי DSM-5. הוא מורכב מ-30 פריטים שמדורגים בסולם חומרה מ-0 עד 4. 20 מתוך הפריטים מסוכמים ליצירת ציון המשקף את חומרת הסימפטומים, עם טווח ציונים של 0–80, כאשר ציונים גבוהים יותר מעידים על חומרה גבוהה יותר.

BDI-II: שאלון BDI-II הוא כלי פסיכומטרי נפוץ למדידת חומרת דיכאון. הוא כולל 21 שאלות בחירה מרובה ומדווח על תחושות המטופל במהלך השבוע האחרון. כל שאלה מדורגת בסולם מ-0 עד 3, עם טווח ציונים של 0–63.

DASS-21: שאלון DASS-21 מודד מצבים רגשיים של דיכאון, חרדה ומתח באמצעות 21 פריטים המחולקים לשלושה תתי-סקאלות. ציונים גבוהים מעידים על חומרה גבוהה יותר בכל קטגוריה.

איסוף נתוני דימות: סריקות MRI בוצעו באמצעות מכשיר MAGNETOM Vida 3T עם סליל ראש של 64 ערוצים. פרוטוקול ה-MRI כלל רצפים להדמיית מבנים מוחיים ותפקודים באמצעות טכניקות כמו *BOLD* (blood oxygen level dependent), המודדת פעילות מוחית בזמן מנוחה.

עיבוד נתוני BOLD: ניתוח הקישוריות התפקודית בוצע באמצעות כלי תוכנה CONN-fMRI Toolbox v17 ו-SPM v12. תהליך העיבוד כלל תיקון עיוותי סריקה, תיקון זמנים בין פרוסות MRI, זיהוי חריגות, נירמול מרחבי (לפי מודל Montreal Neurological Institute), והחלקת נתונים.

גודל המדגם: גודל המדגם במחקר נקבע תוך שימוש בתוכנת GpPower גרסה 3.1.9.7. החישוב בוצע בהתבסס על תוצאות מחקר קודם בקבוצת חיילים משוחררים דומה שטופלה ב-HBOT. במחקר זה, 71% מהמטופלים בקבוצת HBOT הגיבו לטיפול לעומת 32% בקבוצת ביקורת. על פי הערכה זו, נדרשו 28 משתתפים בכל קבוצה כדי להשיג כוח סטטיסטי של 85% עם רמת מובהקות דו-צדדית של 0.05.

לאור שיעור נשירה מוערך של 15%, גודל המדגם הוגדל ל-70 משתתפים. בפועל, בעקבות שיעור נשירה גבוה מהמצופה, התקבל אישור להגדלת המדגם ל-98 משתתפים. ניתוח הנתונים בוצע בגישת "כוונה לטפל", כך שכל מטופל שהשתתף במפגש אחד לפחות נכלל בניתוח הסופי.

ניתוח הנתונים:
נתונים רציפים הוצגו כממוצעים ± סטיות תקן או כמדיאנים וטווחים בין-רבעוניים אם הנתונים לא היו נורמליים. נתונים קטגוריים הוצגו כאחוזים. השוואת משתנים נורמליים בין קבוצות בוצעה באמצעות מבחני t דו-צדדיים. עבור משתנים עם התפלגות לא נורמלית, בוצע מבחן Mann-Whitney. נתונים קטגוריים הושוו באמצעות מבחני χ².

הבדלים בין שתי הקבוצות בשלוש נקודות הזמן, וכן השפעת ההתערבות (HBOT מול קבוצת הביקורת) על משתני המחקר, נותחו באמצעות ניתוח שונות חוזר (*Repeated Measures ANOVA*).

ניתוח נתוני rsfMRI:
מפות קישוריות נוצרו בגישת seed-to-voxel, והתמקדו ברשתות מוח גדולות שדווחו בהקשר ל-PTSD. הרשתות שנבדקו כוללות את רשת ה-default mode, רשת ה-salience, רשת ה-frontoparietal (ידועה גם כרשת הביצועית המרכזית), וכן אזורי ההיפוקמפוס, האמיגדלה והתלמוס.

תוצאות:
מתוך 98 משתתפים שחתמו על טופס הסכמה מדעת, 35 נפסלו לפני האקראיות: 24 לא עמדו בלוחות הזמנים, 8 נפסלו בשל תנאים פסיכיאטריים שאינם עומדים בקריטריונים, 2 נפסלו עקב פתולוגיות מוחיות, ואחד בשל הימצאות רסיסים בגוף שמנעו ביצוע MRI.

בסופו של דבר, 28 משתתפים בכל קבוצה השלימו לפחות מפגש אחד ונכללו בניתוחים הקליניים.
הערכת האקראיות והטשטוש:
טשטוש הקצאת הקבוצות נמצא אמין, כאשר שיעור תפיסת ההקצאה לא היה שונה בין קבוצת ה-HBOT לקבוצת המדומה. בשתי הקבוצות, 64% מהמשתתפים הניחו שהם מקבלים HBOT, בעוד ש-36% הניחו שהם בקבוצת המדומה (P = 1.0).

תוצאים ראשוניים:
שיעורי התגובה לטיפול היו 68% בקבוצת ה-HBOT לעומת 4% בקבוצת המדומה בסיום הטיפול (P < .001) ו-61% לעומת 4% בסיום המעקב, בהתאמה (P < .001).

התוצאות של ציוני CAPS-5 מסוכמות בטבלה 2. שיפור משמעותי נצפה בכל אשכולות הסימפטומים של CAPS בקבוצת ה-HBOT, בעוד שבקבוצת המדומה לא נצפה שיפור. אינטראקציה משמעותית בין זמן לקבוצה (F = 27.33, P < .001) הודגמה בין הקבוצות.

בסיום הטיפול, שבעה משתתפים (25%) בקבוצת ה-HBOT השיגו הפוגה (ציון CAPS נמוך מ-20), בהשוואה לאחד בלבד (3.6%) בקבוצת המדומה (P < .01). במעקב, 11 משתתפים (39.2%) בקבוצת ה-HBOT השיגו הפוגה, לעומת אפס משתתפים בקבוצת המדומה (P < .01).

תוצאים משניים:
ניתוחי שאלוני BDI-II ו-DASS-21 מסוכמים בטבלה 2. בקבוצת ה-HBOT נצפה שיפור משמעותי בהשוואה לקבוצת המדומה במדדי דיכאון (F = 4.2, P = .043) ובתחום הדיכאון בשאלון DASS-21 (F = 4.55, P = .034). לעומת זאת, תחומי החרדה והמתח בשאלון DASS-21 לא השיגו רמות מובהקות סטטיסטיות.

ניתוח rsfMRI:
מבין 56 המשתתפים שנותרו במחקר, משתתף אחד לא השלים את סריקת ה-rsfMRI במלואה, ושניים נוספים הושמטו עקב אי-עקביות בפרמטרי הסריקה. נותרו 25 משתתפים בקבוצת המדומה ו-28 בקבוצת ה-HBOT לניתוח הסופי.

ניתוח seed-to-voxel חשף אינטראקציות משמעותיות בין זמן לקבוצה בדפוסי הקישוריות ברשתות מוחיות מגוונות בקבוצת ה-HBOT לעומת קבוצת המדומה. בפרט, נצפתה עלייה בולטת בקישוריות התפקודית בין התלמוסים לבין אזורים במרכז רשת הביצועית המרכזית, כולל הקורטקס הפריאטלי האחורי והקורטקס הפרה-פרונטלי הלטרלי.

בנוסף, נצפתה עלייה בקישוריות התפקודית בתוך רשת ה-default mode, במיוחד בין הקורטקס הפרה-פרונטלי המדיאלי לבין הגירוס הלינגואלי.

ממצאים נוספים בניתוח rsfMRI:
בתוך רשת הביצועית המרכזית (frontoparietal network), נמצאה עלייה בקישוריות בין הקורטקס הפרה-פרונטלי הלטרלי השמאלי לבין התלמוס הדו-צדדי, ובין הקורטקס הפרה-פרונטלי הימני לבין הגירוסים הזוויתי והסופרא-מרגינליים, הפוטמן, האינסולה, הפרקונאוס והקטבים הפרונטליים הימניים.

בתוך רשת הסליינס (salience network), נצפתה קישוריות מוגברת בין הקורטקס הפרה-פרונטלי הרוסטרלי הדו-צדדי לבין הקטב הפרונטלי הימני. לא נמצאו ירידות משמעותיות בקישוריות התפקודית בקבוצת ה-HBOT בהשוואה לקבוצת המדומה.

ניתוח קישוריות שבוצע באמצעות היפוקמפוס ואמיגדלה כזרעים (seeds) לא הדגים אינטראקציות מובהקות בין זמן לקבוצה על בסיס גישת seed-to-voxel.

בטיחות ותופעות לוואי:
הטיפולים ב-HBOT ובקבוצת המדומה היו נסבלים היטב, עם 23 אירועים קלים ומוגבלים בזמן שתועדו בקבוצת ה-HBOT, ו-15 אירועים קלים ומוגבלים בקבוצת המדומה (טבלה 3).

בין תופעות הלוואי שתועדו, 8 מקרים של ברוטראומה עצמית חולפת (כאב באוזניים מלווה באודם או שטפי דם בעור התוף) תועדו: 6 בקבוצת ה-HBOT ו-2 בקבוצת המדומה. כמו כן, שבעה משתתפים מקבוצת ה-HBOT דיווחו על הופעת זיכרונות חדשים במהלך מהלך הטיפול, תופעה שהייתה מלווה במצוקה זמנית. מטופלים אלו קיבלו ייעוץ מקצועי והובטח להם כי על בסיס מחקרים קודמים, תופעה זו צפויה לחלוף תוך מספר ימים.

בקבוצת המדומה, אף משתתף לא דיווח על הופעת זיכרונות חדשים.

דיון:
מחקר זה הוא הראשון מסוגו הבוחן את השפעת HBOT בחיילים משוחררים עם PTSD הקשורה לקרב, ללא היסטוריה של פגיעת מוח טראומטית (TBI), במסגרת מחקר מבוקר ומדומה.

HBOT הביא לשיפורים משמעותיים בסימפטומים של PTSD, כפי שנמדדו בציוני CAPS-5, ולשיפורים בתסמיני דיכאון שנמדדו בשאלוני BDI-II ו-DASS-21. ממצאים קליניים אלו נתמכו בעלייה בקישוריות המוח, כפי שנצפתה בדימות rsfMRI, ברשתות מוחיות משמעותיות: רשת ה-default mode, רשת הביצועית המרכזית ורשת הסליינס.

השוואה למחקרים קודמים:
מחקרים קודמים מבוקרים הראו את השפעת HBOT על סימפטומים פוסט-טראומטיים. שניים מהמחקרים הללו, שהשתמשו בלחצי חמצן נמוכים כקבוצת ביקורת, הצביעו על שיפור בסימפטומים גם בקבוצת הביקורת. ידוע כיום כי טיפול ב-HBOT בלחצים נמוכים עשוי לגרום להשפעות ביולוגיות משמעותיות ולכן לא ניתן לראות בו "קבוצת מדומה" מובהקת.

במחקר הנוכחי נעשה שימוש בפרוטוקול מדומה ייעודי שהוכח כמספק טשטוש ואינו גורם להשפעות ביולוגיות משמעותיות. במקביל, תוצאות מחקרים קודמים הצביעו על כך שמסגרת טיפולית קצרה או הערכה לטווח קצר עשויות להוביל לאפקטים פלצבו משמעותיים יותר.

ייחודיות המחקר הנוכחי:
מחקר זה כלל 60 מפגשים יומיים שנמשכו על פני שלושה חודשים, ולכן כל השפעה זמנית שנובעת מאפקטים של פלצבו או מהשתתפות בלבד, הייתה אמורה להיעלם בתקופה זו. העובדה שמשתתפים נדרשו להשקיע מאמצים ומשאבים כדי להשתתף ב-60 מפגשים עשויה אף היא להשפיע על התוצאות.

בקבוצת המדומה, ייתכן שאכזבת משתתפים מהיעדר שיפור קליני תרמה להפסקת הטיפול מוקדם יותר, כפי שמשתקף בנתוני ההשלמה (8 משתתפים שסיימו מוקדם). מאפייני אוכלוסיית המחקר, שחוותה PTSD ממושך וכישלון טיפולי קודם, עשויים גם הם להפחית את הסבירות לאפקט פלצבו משמעותי בקבוצת המדומה.

תרומת דימות rsfMRI:
במהלך העשור האחרון, מחקרים הצביעו על כך ש-PTSD מתאפיינת בשינויים בקישוריות מוחית ברשתות מרכזיות כמו רשת ה-default mode, רשת הסליינס, ורשת הביצועית המרכזית. שינויים אלו משקפים דפוסי פעילות עצבית שמאופיינים בהפרעות בוויסות רגשי ובשליטה קוגניטיבית.

ברשת ה-default mode, הכוללת את הקורטקס הפרה-פרונטלי המדיאלי, הקורטקס הצינגולטי האחורי והפרקונאוס, נצפתה במחקר הנוכחי עלייה משמעותית בקישוריות התפקודית בין הקורטקס הפרה-פרונטלי המדיאלי לאזורים ויזואליים גבוהים.

ברשת הסליינס, הכוללת את הקורטקס הפרה-פרונטלי הרוסטרלי, הקורטקס הצינגולטי הקדמי והאינסולה, נמצאה קישוריות מוגברת בין הקורטקס הרוסטרלי לקטב הפרונטלי הימני.

ממצאים ברשת הביצועית המרכזית:
רשת זו, הממוקדת סביב הקורטקס הפרה-פרונטלי הדורסולטרלי (dorsolateral prefrontal cortex), ממלאת תפקיד קריטי בתפקודים קוגניטיביים גבוהים כמו ויסות רגשות ושליטה בביצוע משימות. במחקר הנוכחי, נמצאה עלייה משמעותית בקישוריות בין הקורטקס הפרה-פרונטלי הדורסולטרלי לאזורים פריאטליים תחתונים, כולל הגירוס הזוויתי, הגירוס הסופרא-מרגינלי, הפרקונאוס והתלמוס.

חשיבות התלמוס:
התלמוס הוא מבנה מוחי מרכזי המהווה תחנת עיבוד עבור מידע חושי ותפקודי, עם תפקיד קריטי בתפקודי קישוריות מוחיים. מחקרים קודמים מצביעים על ירידה בקישוריות התלמוס בקרב מטופלים עם PTSD. במחקר הנוכחי, הודגמה עלייה משמעותית בקישוריות התלמוס השמאלי עם האונה הפריאטלית הימנית, הגירוס הזוויתי והסופרא-מרגינלי, כמו גם קישוריות מוגברת בין התלמוס הימני לבין הקורטקס הפרונטלי האמצעי השמאלי.

ניתוח מגבלות המחקר:
למחקר הנוכחי מספר מגבלות:
1. גודל המדגם: עם 28 משתתפים בכל קבוצה, גודל המדגם קטן יחסית. עם זאת, תוצאות המחקר הראו מובהקות סטטיסטית, ולכן גודל המדגם לא השפיע על תקפות התוצאות.
2. תקופת מעקב קצרה: תקופת המעקב של 3 חודשים עשויה שלא לשקף שינויים ארוכי טווח בהתפתחות המחלה. עם זאת, מחקר קודם באוכלוסייה דומה הצביע על השפעות ארוכות טווח של HBOT שנמשכו עד שנתיים לאחר סיום הטיפול.
3. מגבלות כלליות: המשתתפים במחקר ייצגו אוכלוסייה עם עומס סימפטומים משמעותי ודרישות מחמירות של המחקר, ולכן ייתכן שהממצאים אינם מייצגים אוכלוסיות אחרות עם PTSD.

רלוונטיות קלינית:
בשנת 2018, העריכה תוכנית ה-Veterans Affairs את המידע הקיים על HBOT לצורך PTSD ומסקנתה הייתה כי נדרשים מחקרים מבוקרים נוספים. בשנת 2023, עדכנו קווי ההנחיה של מחלקת ההגנה האמריקאית כי ל-HBOT עשוי להיות פוטנציאל לטיפול ב-PTSD, אך חוסר בקבוצות ביקורת מתאימות מגביל את האמון בתוצאות.

הנתונים שהוצגו במחקר הנוכחי, בשילוב עם ממצאים ממחקרים קודמים, ממלאים פער זה ועשויים לתמוך בהמלצות לכלול HBOT כהתערבות טיפולית עבור חיילים משוחררים הסובלים מ-PTSD שאינו מגיב לטיפולים מסורתיים.

יישום פרוטוקול הטיפול:
בעת יישום פרוטוקול הטיפול, יש להקפיד על שימוש בפרוטוקול המבוסס כפי שנבדק במחקר. הפרוטוקול כולל 60 מפגשים יומיים, 5 ימים בשבוע, בלחץ של 2 אטמוספירות עם 100% חמצן והפסקות אוויר של 5 דקות כל 20 דקות. טיפול זה חייב להתבצע במתקנים רפואיים תקניים עם צוות מקצועי המתמחה בטיפול ב-PTSD.

מסקנות:
טיפול HBOT מציג גישה טיפולית חדשה להפרעת דחק פוסט-טראומטית (*PTSD*), המתמקדת בהשפעות הביולוגיות של אירועים טראומטיים. המחקר הנוכחי, שהיה מחקר אקראי מבוקר מדומה, מדגים כי טיפול HBOT יכול לשפר את קישוריות המוח ולהקל על סימפטומים של PTSD בקרב חיילים משוחררים עם PTSD הקשורה לקרב (*CA-PTSD*).

השלכות טיפוליות:
– המחקר מצביע על כך ש-HBOT יכול להיות כלי טיפולי יעיל עבור חיילים משוחררים שאינם מגיבים לטיפולים פסיכותרפיים ותרופתיים.
– תוצאות המחקר תומכות בשימוש ב-HBOT רק במתקנים רפואיים מתאימים המאוישים על ידי צוותים מומחים בטיפול PTSD, וזאת על מנת למנוע סיכונים למטופלים.

יישומים עתידיים:
המחקר הנוכחי מספק בסיס לתמיכה בהכנסת HBOT לקווי הנחיה עתידיים לטיפול ב-PTSD באוכלוסיות חיילים משוחררים. עם זאת, מומלץ לבצע מחקרים נוספים עם מעקב ארוך טווח ודגימות גדולות יותר על מנת לאשש את הממצאים ולהבין טוב יותר את מנגנוני הפעולה של הטיפול.

תיעוד בטיחות:
תופעות הלוואי היו נדירות, קלות וחולפות, מה שמדגיש את פרופיל הבטיחות של HBOT בטיפול ב-PTSD.

תיעוד מחקרי:
המחקר הנוכחי תועד ונרשם תחת מזהה ClinicalTrials.gov NCT04518007, וכלל תהליך מבוקר היטב לשמירה על אמינות ותוקף הנתונים.

חשיבות המחקר:
בעשור האחרון, פורסמו מחקרים שונים שהצביעו על קישוריות מוחית לקויה בקרב חולים עם PTSD. ממצאי המחקר הנוכחי מספקים הוכחות נוספות לכך ש-HBOT יכול לתקן שיבושים אלה ולהשיג שיפור קליני מתמשך.

סיכום:
HBOT מציע פתרון טיפולי חדשני ויעיל ל-PTSD, במיוחד עבור אוכלוסיות חיילים משוחררים המתמודדות עם סימפטומים ממושכים ועמידים לטיפולים מסורתיים. השילוב של שיפורים קליניים ושיפורים בקישוריות המוח כפי שנמדדו ב-rsfMRI, מראה כי ל-HBOT יש פוטנציאל משמעותי לשפר את איכות החיים של חיילים משוחררים אלה.

מידע נוסף:
המחקר פורסם בכתב העת *Journal of Clinical Psychiatry* ב-30 באוקטובר 2024. ניתן לעיין במאמר המלא בקישור: doi.org/10.4088/JCP.24m15464.

המלצות להמשך:
יש להמשיך ולחקור את HBOT בהקשר של PTSD תוך התמקדות באוכלוסיות נוספות, ביצוע מחקרים רב-מרכזיים, ומעקב ממושך על מנת להעמיק את ההבנה על מנגנוני הטיפול ולוודא את היעילות והבטיחות לטווח הארוך.

תיעוד תוצאות המחקר:
תוצאות המחקר מספקות עדויות מבוססות לכך שטיפול HBOT עשוי להוות גישה חדשנית לשיפור סימפטומים של PTSD ולחיזוק תפקודי מוח דרך שיפורים בקישוריות מוחית.

תוצאות ראשוניות:
– שיפור מובהק בציוני CAPS-5 נצפה בקבוצת ה-HBOT לעומת קבוצת המדומה.
– שיעורי תגובה של 68% בסיום הטיפול ו-61% במעקב בקבוצת ה-HBOT בהשוואה ל-4% בלבד בקבוצת המדומה.
– בקבוצת ה-HBOT נצפתה עלייה משמעותית במספר המשתתפים שהגיעו להפוגה (CAPS נמוך מ-20) לעומת קבוצת המדומה.

תוצאות משניות:
– שיפור מובהק במדדי הדיכאון (BDI-II ותחום הדיכאון ב-DASS-21) בקבוצת ה-HBOT.
– מדדי חרדה ומתח ב-DASS-21 לא הגיעו למובהקות סטטיסטית אך הראו מגמת שיפור.

נתוני rsfMRI:
– שיפור בקישוריות ברשתות מוח מרכזיות, כולל רשת ה-default mode, רשת הביצועית המרכזית ורשת הסליינס.
– קישוריות מוגברת בין התלמוס לאזורים פרונטליים ופריאטליים, התורמת לשיפור השליטה הקוגניטיבית והוויסות הרגשי.

שיקולי בטיחות:
הטיפול ב-HBOT הוגדר בטוח, כאשר רוב תופעות הלוואי היו קלות וחולפות, כולל ברוטראומה באוזניים וזיכרונות שעלו במהלך הטיפול אך נפתרו תוך מספר ימים.

המלצות מבוססות מחקר:
1. **הקפדה על פרוטוקול טיפולי מדויק:** יש לבצע את הטיפול ב-HBOT בתנאים רפואיים בלבד, תוך שימוש בפרוטוקול מחקרי הכולל 60 מפגשים יומיים, 2 אטמוספירות ו-100% חמצן.
2. **מעקב צמוד:** מטופלים זקוקים לניטור מקצועי צמוד, במיוחד לאור האפשרות לעליית זיכרונות טראומטיים במהלך הטיפול.
3. **שימוש מושכל:** יש לשקול את HBOT כחלופה טיפולית במקרים של PTSD עמיד, כאשר טיפולים פסיכולוגיים ותרופתיים אינם מניבים תוצאות מספקות.

שאלות מחקר עתידיות:
המחקר מעלה שאלות הדורשות מחקר נוסף, כגון:
– כיצד HBOT משפיע בטווח הארוך על מנגנוני המוח וההתנהגות?
– מהם מאפייני המטופלים שהשיפור אצלם היה משמעותי ביותר?
– האם ניתן לשפר את פרוטוקול הטיפול כדי לשפר עוד יותר את התוצאות?

פוטנציאל קליני:
HBOT עשוי לשנות את פני הטיפול ב-PTSD, תוך מיקוד בגורמים ביולוגיים ונוירולוגיים של ההפרעה. השיפור בקישוריות המוח יחד עם פרופיל הבטיחות הגבוה מצביעים על כך שמדובר בגישה מבטיחה וחדשנית.

רקע קליני ומדעי:
הפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD) משפיעה באופן משמעותי על תפקודם של חיילים משוחררים, במיוחד אלו שנחשפו לקרב. המחקר הנוכחי מתמקד במציאת פתרונות ביולוגיים לבעיה זו, כאשר HBOT מציע גישה חדשנית באמצעות שיפור נויורופלסטיות וקישוריות מוחית.

התהליך הביולוגי של HBOT:
HBOT פועל באמצעות מנגנון המכונה "פרדוקס היפרוקסי-היפוקסי", שבו חשיפה לסירוגין לחמצן בריכוז גבוה ולתנאים נורמליים מעודדת יצירת כלי דם חדשים, פעילות תאי גזע, והגברת הקישוריות בין רשתות מוחיות. מנגנונים אלו תועדו במחקרים קודמים גם בתנאים כמו שבץ, פגיעות ראש טראומטיות, ופוסט-קוביד.

תיעוד קישוריות מוחית:
מחקרים בעשור האחרון הצביעו על כך ש-PTSD גורמת לשינויים בקישוריות מוחית בשלוש רשתות עיקריות:
1. רשת ה-default mode, האחראית על עיבוד עצמי וזיכרונות.
2. רשת הביצועית המרכזית, המעורבת בוויסות רגשות ושליטה קוגניטיבית.
3. רשת הסליינס, התורמת לזיהוי גירויים רגשיים וסביבתיים.

במחקר הנוכחי, נמדדו שיפורים משמעותיים בקישוריות בשלוש הרשתות הללו לאחר טיפול ב-HBOT, דבר המעיד על פוטנציאל נוירופלסטי מרשים.

מגבלות המחקר:
למרות הממצאים המבטיחים, למחקר יש מספר מגבלות:
– גודל המדגם: 28 משתתפים בכל קבוצה עשויים להגביל את ההכללה לאוכלוסיות רחבות יותר.
– תקופת המעקב: שלושה חודשים בלבד עשויים שלא לשקף שינויים ארוכי טווח.
– מאפייני האוכלוסייה: המשתתפים במחקר הם חיילים משוחררים עם PTSD ממושך ועמיד, דבר שייתכן ומגביל את ייצוגיות התוצאות.

המלצות למחקר עתידי:
כדי להעמיק את הבנת הממצאים ולשפר את היישום הקליני של HBOT, מומלץ:
– להרחיב את המדגם למחקרים רב-מרכזיים.
– להאריך את תקופת המעקב כדי לבחון את השפעת HBOT לטווח הארוך.
– לחקור את מנגנוני הפעולה המדויקים של הטיפול על רשתות המוח השונות.

סיכום:
המחקר הנוכחי מראה ש-HBOT הוא טיפול בטוח ויעיל לחיילים משוחררים עם PTSD שאינו מגיב לטיפולים מסורתיים. השילוב בין תוצאות קליניות משופרות לשיפורים בקישוריות המוח מעמיד את HBOT כגישה טיפולית מבטיחה עם פוטנציאל לשפר באופן משמעותי את איכות החיים של מטופלים אלו.

מסקנות המחקר:
הממצאים הנוכחיים מספקים עדות משמעותית לכך שטיפול ב-HBOT יכול להיות פתרון יעיל עבור חיילים משוחררים עם PTSD הקשורה לקרב, במיוחד עבור אלו אשר לא הגיבו לטיפולים פסיכולוגיים ותרופתיים. יתר על כן, השיפורים בקישוריות המוח שזוהו באמצעות rsfMRI מחזקים את ההבנה של המנגנון הנוירולוגי מאחורי השיפור הקליני.

יתרונות השיטה:
– HBOT מציע גישה ביולוגית לטיפול ב-PTSD, תוך התמקדות במנגנוני המוח הבסיסיים הגורמים לסימפטומים.
– הבטיחות של הטיפול נתמכת בפרופיל תופעות לוואי מינימלי, מה שהופך אותו לאופציה מבטיחה לטיפול בחולים עמידים.

חשיבות היישום הקליני:
הנתונים ממחקר זה יכולים לתמוך בפיתוח קווי הנחיה קליניים הכוללים HBOT כטיפול סטנדרטי ל-PTSD הקשורה לקרב. עם זאת, חשוב להדגיש כי טיפול זה צריך להתבצע במתקנים רפואיים ייעודיים המאוישים בצוותים מקצועיים המתמחים בטיפול ב-PTSD, כדי להבטיח את בטיחות המטופלים ואת היעילות המרבית של הטיפול.

דרכי פעולה עתידיות:
המחקר הנוכחי מספק בסיס למחקרים נוספים במטרה:
– לחקור את ההשפעות ארוכות הטווח של HBOT.
– להרחיב את הבנת מנגנוני הפעולה של הטיפול ברמת המוח.
– לבחון את השפעת הטיפול על אוכלוסיות שונות עם PTSD מעבר לחיילים משוחררים.

שאלות שנותרו פתוחות:
1. האם ניתן להתאים את פרוטוקול הטיפול לתקופות טיפול קצרות יותר תוך שמירה על יעילות?
2. האם קיימים משתנים דמוגרפיים או קליניים שיכולים לנבא הצלחה טיפולית ב-HBOT?
3. האם HBOT יכול להיות יעיל לטיפול בתת-קבוצות נוספות של PTSD, כמו PTSD הנגרם מתאונות או טראומות אחרות?

סיכום:
הנתונים מהמחקר תומכים בהכללת HBOT כגישה טיפולית חדשנית למטופלים עם PTSD הקשורה לקרב. שיפורים משמעותיים בקישוריות מוחית ובתוצאות הקליניות מספקים בסיס חזק להמשך פיתוח ושילוב של HBOT בפרקטיקה הקלינית.

פרטי פרסום:
המחקר פורסם בכתב העת Journal of Clinical Psychiatry ונרשם באתר ClinicalTrials.gov תחת מזהה NCT04518007. המחקר נערך במרכז סגול לרפואה היפרברית ובמחלקות שותפות בישראל, בשיתוף חוקרים מובילים בתחום.

רקע נוסף על PTSD:
PTSD היא הפרעה נפשית חמורה שיכולה להתפתח בעקבות חשיפה לאירועים טראומטיים, ומשפיעה באופן משמעותי על היבטים חברתיים, תעסוקתיים ורגשיים בחיי החולים. על אף קיומן של גישות טיפוליות פסיכותרפיות ותרופתיות מתקדמות, שיעורי ההצלחה של הטיפולים הקיימים מוגבלים, במיוחד בקרב חיילים משוחררים ואוכלוסיות צבאיות.

על פי נתונים ממשרד הביטחון הישראלי, רק 39.4% מהמטופלים משיגים הפוגה קלינית, כאשר תסמינים חודרניים כמו זיכרונות טראומטיים חוזרים מפגינים שיעורי הפוגה נמוכים מ-15%. נתונים דומים הוצגו בארצות הברית ובאוסטרליה, מה שמחזק את הצורך בפתרונות טיפוליים נוספים.

חשיבות HBOT בהקשר של PTSD:
HBOT, כטיפול ביולוגי ממוקד, מציע גישה שונה בכך שהוא פועל ברמת תפקודי המוח. מנגנונים מרכזיים כמו נויורופלסטיות, חידוש תאי גזע, ושיפור קישוריות בין רשתות מוחיות, הופכים את HBOT לאופציה מבטיחה במיוחד עבור מטופלים עמידים לטיפולים מסורתיים.

ממצאים נוירולוגיים:
מחקרים קודמים הצביעו על שיבושים משמעותיים בקישוריות ברשתות מוחיות כמו רשת ה-default mode ורשת הביצועית המרכזית בקרב חולים עם PTSD. השיפורים שנצפו במחקר הנוכחי בקישוריות רשתות אלו מצביעים על הפוטנציאל של HBOT לתקן שיבושים אלו ולהחזיר את הפעילות המוחית לרמות תקינות.

חשיבות המחקר הנוכחי:
המחקר מציע הוכחות קליניות ונוירולוגיות לכך ש-HBOT יכול להיות פתרון יעיל עבור PTSD. יתר על כן, הנתונים מראים כי HBOT אינו רק מקל על סימפטומים קיימים, אלא גם פועל כדי לתקן את הגורמים הביולוגיים והפיזיולוגיים שגורמים להפרעה.

בטיחות השימוש ב-HBOT:
תופעות הלוואי שתועדו במהלך המחקר היו נדירות, קלות וחולפות, מה שמעיד על פרופיל בטיחות גבוה. במקביל, תופעת העלאת הזיכרונות שדווחה על ידי חלק מהמשתתפים בקבוצת ה-HBOT אינה מעידה על סיכון, אלא על תהליך טיפולי שיכול לסייע בעיבוד רגשי של הטראומה.

פוטנציאל להרחבת יישום HBOT:
למרות שמחקר זה התמקד בחיילים משוחררים, תוצאותיו עשויות להיות רלוונטיות גם לאוכלוסיות אחרות, כגון נפגעי תאונות דרכים, ניצולי טראומות אזרחיות, ואפילו מטופלים עם הפרעות נלוות כמו דיכאון וחרדה כרוניים.

מסקנות נוירולוגיות:
המחקר הנוכחי מספק עדות לכך ש-HBOT תורם לשיפור משמעותי בקישוריות מוחית בשלוש רשתות מרכזיות: רשת ה-default mode, רשת הביצועית המרכזית ורשת הסליינס. שיפורים אלה אינם רק סמן לשינויים מבניים ותפקודיים במוח, אלא גם מראים את הפוטנציאל של HBOT לעזור במצבים נוירולוגיים נוספים מעבר ל-PTSD.

התאמה אישית של HBOT:
המחקר מדגיש את החשיבות של התאמת הטיפול לצרכים הייחודיים של כל מטופל. פרוטוקול HBOT הנוכחי, הכולל 60 מפגשים יומיים, בלחץ של 2 אטמוספירות וחשיפה ל-100% חמצן, הוכח כיעיל. עם זאת, נדרשת בחינה מעמיקה של פרמטרים טיפוליים, כמו מספר המפגשים ועוצמת הלחץ, כדי לשפר את ההתאמה האישית של הטיפול.

השלכות על טיפול PTSD:
HBOT מציע מסלול טיפולי חדשני המשלב בין רפואה מבוססת מוח וטיפול בסימפטומים נפשיים. השימוש בטכנולוגיית rsfMRI להערכת קישוריות מוחית מספק מדד אובייקטיבי לשיפור ומדגיש את החשיבות של שילוב אמצעים ביולוגיים בטיפול בהפרעות נפשיות.

היבטים כלכליים ובריאות הציבור:
השימוש ב-HBOT עשוי להפחית את העלויות הכלכליות הכרוכות בטיפול ארוך טווח ב-PTSD, במיוחד באוכלוסיות שבהן הטיפולים הקיימים אינם מספקים. הפחתת התסמינים ושיפור התפקוד האישי יכולים לתרום לשיקום החברתי והתעסוקתי של חיילים משוחררים, תוך הקלה על העומס המערכתי של מערכות הבריאות והרווחה.

חשיבות המשך המחקר:
בהתבסס על ממצאים אלה, מומלץ להרחיב את המחקר על HBOT במגוון רחב יותר של אוכלוסיות, כולל נשים, אזרחים שנפגעו באירועים טראומטיים, ומטופלים עם הפרעות נפשיות נוספות. כמו כן, יש לבחון את ההשפעות ארוכות הטווח של HBOT, מעבר לתקופת המעקב הקצרה שנבדקה במחקר הנוכחי.

יישום והטמעה:
תוצאות המחקר תומכות בשילוב של HBOT בטיפולים זמינים לחיילים משוחררים הסובלים מ-PTSD. עם זאת, יש להקפיד על מתן הטיפול במרכזים רפואיים מוסמכים, תוך פיקוח מקצועי הדוק, כדי להבטיח את בטיחות המטופלים ואת השגת תוצאות מיטביות.

תרומה עתידית:
HBOT עשוי להוות פריצת דרך בטיפול ב-PTSD ובהפרעות נוירופסיכיאטריות אחרות, תוך ניצול היתרונות הביולוגיים והתפקודיים שהוא מספק. המחקר הנוכחי מספק בסיס חזק להמשך פיתוח ושילוב של גישה זו בפרקטיקה הקלינית העולמית.