הרפואה המודרנית ניצבת בעשור האחרון בפני מהפכה של ממש: שורה של טיפולים חדשניים המבוססים על טכנולוגיות חדשות – מתאי חיסון מהונדסים ובינה מלאכותית, דרך הנדסה גנטית וביוטכנולוגיה מתקדמת, ועד שיטות כירורגיות לא-פולשניות ותרופות אנטי-אייג'ינג ניסיוניות. טיפולים אלו מעניקים תקווה במקרים שבהם הרפואה הקונבנציונלית חסרת אונים, ומציגים הצלחות קליניות שמעוררות התפעלות בקהילה הרפואית. להלן סקירה מעמיקה של 11 טיפולים פורצי דרך כאלה, הכוללת הסבר מדעי, המוסדות והרופאים שמאחוריהם, תוצאות קליניות מפתיעות ודרכי גישה עבור מטופלים פוטנציאליים.
תרפיית CAR-T – רתימת מערכת החיסון להשמדת סרטן
מנגנון הטיפול: תרפיית CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy – טיפול בתאי T עם קולטן כימרי לאנטיגן) היא אימונותרפיה חדשנית שבה לוקחים תאי T ממערכת החיסון של המטופל ומנדסים אותם גנטית כך שיבטאו קולטנים כימריים ייחודיים (CARs) על פני השטח שלהם. קולטנים אלו מזהים אנטיגנים ספציפיים על תאי הסרטן ותוקפים אותם באופן ממוקד. לאחר ההנדסה, תאי ה-T משוכפלים במעבדה בהמוניהם ומוחזרים בהזרקה לגוף המטופל, שם הם פועלים כ"תרופה חיה" הנעה ומתפשטת בגוף ומחסלת את תאי הגידול (FDA Approves First CAR-T Cell Therapy for Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia – NIH Director's Blog). באופן זה הטיפול מנצל את כוחות מערכת החיסון עצמה במלחמה בסרטן, גם במקרים בהם כימותרפיה והקרנות כשלו.
המוסד הרפואי והרקע: הפיתוח של תרפיית CAR-T צמח מתוך מחקר אקדמי בשנות ה-90 וה-2000, והטיפול הקליני החל להתגשם בעשור האחרון בזכות שיתופי פעולה בין חוקרים לרופאים. אחד המרכזים החלוצים היה בית החולים לילדים של פילדלפיה (CHOP) בשיתוף עם מרכז הסרטן ע"ש אברמסון באוניברסיטת פנסילבניה. ד״ר סטפן גרופ (Stephan Grupp) מצ'ופ, יחד עם ד״ר קארל ג'ון (Carl June) ועמיתיו בפנסילבניה, הובילו את הניסויים הקליניים הראשונים בילדים (Emily Whitehead, First Pediatric Patient to Receive CAR T-Cell Therapy, Celebrates Cure 10 Years Later | Children's Hospital of Philadelphia). בשנת 2012, אמילי וייטהד, ילדה בת 6 עם לוקמיה לימפובלסטית חדה (ALL) עמידה, הייתה המטופלת הפדיאטרית הראשונה בעולם שקיבלה תאי CAR-T ניסיוניים במסגרת ניסוי קליני חלוצי. הטיפול ניתן באישור חריג כמוצא אחרון לאחר שכל האפשרויות האחרות אזלו. אמילי סבלה מתופעות לוואי קשות בתחילה, אך להפתעת הרופאים הסרטן נעלם מגופה בתוך חודשות ספורים (FDA Approves First CAR-T Cell Therapy for Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia – NIH Director's Blog). ה-FDA אישר לראשונה טיפול CAR-T בשנת 2017 לטיפול בלוקמיה בילדים, ומאז אושרו טיפולי CAR-T לסוגי סרטן דם נוספים.
תוצאות קליניות ודוגמאות מפתיעות: סיפורה של אמילי וייטהד הפך לאבן דרך ברפואה. עשור לאחר שקיבלה את הטיפול החלוצי, אמילי בריאה וללא סרטן – דבר שאיש לא שיער בתחילת הניסוי (Emily Whitehead, First Pediatric Patient to Receive CAR T-Cell Therapy, Celebrates Cure 10 Years Later | Children's Hospital of Philadelphia). ההצלחה שלה הייתה אות הפתיחה למהפכה: מאז טופלו אלפי חולים בלוקמיה לימפובלסטית וסוגי לימפומה בתאי CAR-T, עם שיעורי רמיסיה מרשימים גם בחולים שהוגדרו סופניים. חוקרים מדווחים על תגובות מלאות (היעלמות הסרטן) בחלק ניכר מהמטופלים, לעיתים בתוך ימים עד שבועות מתחילת הטיפול. לדוגמה, במחקר רב-מרכזי נמצא כי 83% מהילדים עם ALL עמידה השיגו הפוגה מלאה של הסרטן לאחר טיפול CAR-T. הרופאים מתארים מקרים שבהם גידולים נעלמו לחלוטין מסריקות ה-PET. ד״ר גרופ ציין כי תאי ה-T המהונדסים של אמילי לא רק חיסלו את הלוקמיה שלה, אלא נותרו בגופה כשומרי סף נגד חזרת המחלה לאורך שנים (Emily Whitehead, First Pediatric Patient to Receive CAR T-Cell Therapy, Celebrates Cure 10 Years Later | Children's Hospital of Philadelphia). עם זאת, הטיפול אינו חף מסיכונים – סערת ציטוקינים ותופעות לוואי חיסוניות קשות דורשות טיפול ותשומת לב מיוחדת. כיום מוצע טיפול CAR-T במספר מרכזים רפואיים מובילים בעולם, כולל ארה״ב, אירופה וגם בישראל, עבור סוגי סרטן דם מסוימים. מטופלים מתאימים מופנים בדרך כלל דרך מרכזי סרטן אקדמיים לתוכניות טיפול ופטורות מיוחדות.
זמינות וגישה למטופלים: תרפיית CAR-T מאושרת כיום קלינית למספר התוויות, ביניהן לוקמיה לימפובלסטית חריפה בילדים ומבוגרים צעירים, לימפומה דיפוזית של תאי B גדולים, ומיאלומה נפוצה עמידה. הטיפול ניתן במרכזים ייעודיים בעלי יכולת הנדסת תאים, כגון Mayo Clinic, MD Anderson, Memorial Sloan Kettering, והמרכז הרפואי הדסה עין-כרם בארץ. העלות גבוהה מאוד (מאות אלפי דולרים לטיפול), אך בחלק מהמדינות יש כיסוי ביטוחי או מימון ממשלתי בשל יעילותו המצילת חיים. גישה לטיפול מצריכה הערכה על ידי אונקולוגים המתמחים בתחום, ובדרך כלל המטופלים מגוייסים לניסויים קליניים או לתוכניות חמלה כאשר הטיפול עדיין לא חלק מסל הבריאות.
ריפוי בעריכת גנים (CRISPR) – תיקון פגמים תורשתיים ברמה המולקולרית
מנגנון הטיפול: טכנולוגיית CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats – רצפים חוזרים קצרים מקובצים ומרווחים) מאפשרת למדענים לערוך את ה-DNA של תאים חיים באופן ממוקד, בדומה לשימוש במספריים מולקולריים. בכלי זה משלבים אנזים חותך DNA (Cas9) עם RNA מדריך שמכוון אותו למיקום גנטי ספציפי. בעריכה טיפולית, ניתן לתקן מוטציה הגורמת למחלה גנטית, או להשתיק גן בעייתי. אחת הדוגמאות המרשימות היא בטיפול באנמיה חרמשית (Sickle Cell Disease – מחלת דם תורשתית קשה) ובתלסמיה ביתא: חוקרים כיוונו את CRISPR לפגוע בבקר גנטי (BCL11A) במוח העצם, באופן שהפעיל מחדש גן עוברי המייצר המוגלובין עוברי במקום ההמוגלובין הפגום של המטופל (CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia – PubMed). בגישה זו, תאי אב של הדם נלקחים מהמטופל, נערכים באמצעות CRISPR מחוץ לגוף, ולאחר טיפול כימותרפי מכין מוחזרים למטופל כ"השתלת" תאי אב מתוקנים. התאים המתוקנים מתחילים לייצר כדוריות דם אדומות תקינות וכך מרפאים את המחלה מהשורש, ללא צורך בתורם חיצוני.
המוסד והרופאים המובילים: היישום הקליני של CRISPR התחיל רק בשנים האחרונות. פריצת הדרך הגיעה בשנת 2019, כאשר ד״ר היידר פרנגול (Haydar Frangoul) במכון שרה קנון בטנסי ערך בהצלחה תאי גזע מדמיים של חולה אנמיה חרמשית בשם ויקטוריה גריי. הניסוי נערך בשיתוף חברת הביוטכנולוגיה CRISPR Therapeutics וחברת Vertex, תחת פיקוח מדעניות מובילות כמו ד״ר ג'ניפר דאודנה (Jennifer Doudna) וד״ר עמנואל שרפנטייה (Emmanuelle Charpentier) – מגלות ה-CRISPR שזכו בפרס נובל. המקרה של ויקטוריה גריי דווח בכל העולם: היא הייתה המטופלת הראשונה שקיבלה טיפול בעריכת גנים, ובשנת 2019 הפכה לאדם הראשון בעולם שנרפא ממחלת האנמיה החרמשית באמצעות CRISPR (CSHL to host first person cured of sickle cell | Cold Spring Harbor Laboratory). צוותים נוספים, כגון בבי״ח לילדים של בוסטון ובאוניברסיטת קליפורניה ברקלי, עובדים על טיפולי CRISPR למחלות אחרות, כולל דיסטרופיה שרירית, עיוורון תורשתי ואיידס.
תוצאות טיפוליות ומקרים מדגימים: תוצאות הניסויים הראשונים בעריכת גנים מרשימות ביותר. במקרה של ויקטוריה גריי, תוך מספר חודשים מהטיפול נעלמו כאבי המשברים האופייניים לאנמיה חרמשית, ורמת ההמוגלובין בדמה עלתה לנורמה. במחקר קליני פאזות 1-2 שפורסם ב-New England Journal of Medicine, דווח כי לאחר טיפול CRISPR, חולים באנמיה חרמשית ובתלסמיה ביתא הפסיקו להיות תלויים בעירויי דם, רמת ההמוגלובין העוברי עלתה לכ-50%, ומשברי הכאב הקשים של אנמיה חרמשית נעלמו לחלוטין (CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia – PubMed). כל המטופלים בניסוי חוו שיפור דרמטי ולא נזקקו עוד לתמיכה הרפואית שהייתה נחוצה להם לפני כן. ויקטוריה עצמה תיארה שחייה השתנו מן הקצה אל הקצה: “אני מרגישה שנולדתי מחדש ללא המחלה”. בנוסף, בשנת 2020 דווח על התקדמות גם במחלות אחרות: למשל, בניסוי לעריכת גן בכבד לטיפול במחלת אמילואידוזיס תורשתית, הראו החוקרים ירידה של 87% ברמת החלבון הפגום בדמם של המטופלים – הישג חסר תקדים באמצעות זריקת CRISPR חד-פעמית.
מידע על זמינות וגישה: נכון להיום, טיפולי CRISPR עדיין ברובם בניסויים קליניים ולא זמינים בשגרה מחוץ למחקרים. עם זאת, אנו עומדים על ספה של עידן חדש: בדצמבר 2023 הוגש ל-FDA אישור ראשון לטיפול CRISPR באנמיה חרמשית (התרופה הקרויה Exa-cel), וככל הנראה במהלך 2024-2025 נראה אישורים רשמיים ראשונים. מטופלים בעלי מחלות תורשתיות קשות אשר אין להן טיפול אחר יכולים לברר לגבי ניסויים קליניים פעילים – למשל, ניסויי עריכת גנים באנמיה חרמשית מתקיימים בארה״ב, באירופה ואף בישראל (בטיפול בילדים עם תלסמיה ביתא). הגישה היא דרך רופאים מומחים בדם ובגנטיקה, ומעבר ועדות אתיקה מחמירות. על אף שהטיפולים עדיין ניסיוניים, ההתקדמות המהירה מביאה לתקווה שבעתיד הקרוב עריכת גנים תהיה חלק מארגז הכלים הטיפולי הסטנדרטי לריפוי מחלות תורשתיות חשוכות מרפא.
השתלת לב חזיר מהונדס – קסנוטרנספלנטציה מצילת חיים
רקע ומנגנון: השתלות איברים מבעלי חיים לבני אדם (קסנוטרנספלנטציה) הן חלום רפואי שקיים מזה עשרות שנים כפתרון למחסור הכרוני באיברים להשתלה. הבעיה העיקרית הייתה שתאי בעלי חיים מזוהים מיידית כ"זרים" על ידי מערכת החיסון האנושית, מה שגורם לדחייה חיסונית כמעט מיידית. בשנים האחרונות, טכנולוגיות הנדסה גנטית איפשרו לשנות את הגנום של בעלי החיים התורמים – בעיקר חזירים, שאיבריהם קרובים בגודל ובתפקוד לאיברי אדם – כדי להפוך אותם ל"ידידותיים" יותר למערכת החיסון האנושית. בשנת 2022 בוצעה לראשונה בהיסטוריה השתלת לב של חזיר מהונדס גנטית בחולה אנוש. הלב עבר 10 שינויים גנטיים לפני ההשתלה: הושבתו ארבעה גנים בחזיר (כדי למנוע תגובת דחייה חריפה ולרסן את גדילת איבר החזיר) והוכנסו שישה גנים אנושיים (למניעת קרישת דם ולשיפור התאמת האיבר) (Dr. Bartley P. Griffith Discusses Landmark Pig Heart Transplant | ACS). שינוי נרחב זה יצר למעשה לב "הומני" יותר. ה-FDA אישר את הפרוצדורה תחת מסלול שימוש חמלה דחוף, שכן למטופל, שסבל מאי-ספיקת לב סופנית, לא הייתה שום אופציה אחרת להצלת חייו (Dr. Bartley P. Griffith Discusses Landmark Pig Heart Transplant | ACS).
המוסד הרפואי והצוות: הניתוח החלוצי בוצע בבית החולים של אוניברסיטת מרילנד (UMMC) בינואר 2022. המנתח המוביל היה ד״ר בארטלי גריפית' (Bartley P. Griffith), מנהל תוכנית השתלות הלב ב-UMMC, יחד עם ד״ר מוחמד מוהיודין (Muhammad Mohiuddin), מומחה בעל שם עולמי בתחום הקסנוטרנספלנטציה שהקים את התוכנית למחקר השתלות בין-מיניות באוניברסיטת מרילנד (UM Medicine Faculty-Scientists and Clinicians Perform Second Historic Transplant of Pig Heart into Patient with End-Stage Cardiovascular Disease | University of Maryland Medical Center). המטופל, דיוויד בנט, בן 57, קיבל את לב החזיר המהונדס כניתוח אחרון להצלת חיים. לאחר הניתוח, לב החזיר החל לפעום בגופו וסיפק דם לכל חלקי גופו – הוכחה עקרונית שאיבר מבעל חיים יכול לתפקד בתוך אדם בצורה יעילה. לצער הצוות, בנט שרד רק כחודשיים לאחר ההשתלה בשל סיבוכים (ייתכן עקב וירוס חזירים חבוי או סיבות אחרות הנחקרות כעת). למרות זאת, עצם העובדה שלב של חזיר פעל בגוף אדם במשך שבועות ארוכים ללא דחייה מיידית נחשבת פריצת דרך עצומה, שהוכיחה היתכנות של הקונספט (Dr. Bartley P. Griffith Discusses Landmark Pig Heart Transplant | ACS).
תוצאות והמשך הדרך: כעבור כשנה, בספטמבר 2023, בוצעה במרילנד השתלת לב חזיר מהונדס שנייה בחולה נוסף – לורנס פוסייט בן ה-58. מהשתלה זו הופקו לקחים רבים והפרוטוקולים שופרו. הפעם, במהלך השבועות הראשונים לאחר הניתוח דווח שהמטופל התייצב: הוא נושם עצמונית, והלב החדש פועל היטב ומזרים דם ללא סיוע מכשירים תומכים (UM Medicine Faculty-Scientists and Clinicians Perform Second Historic Transplant of Pig Heart into Patient with End-Stage Cardiovascular Disease | University of Maryland Medical Center). ההתקדמות הזו מעודדת מאוד, אף שפוסייט גם הוא נפטר כחודש וחצי לאחר ההשתלה עקב הידרדרות מצבו. חשוב לציין שכל החולים שקיבלו לבבות חזיר היו במצב קריטי וללא אלטרנטיבה – הקסנוטרנספלנטציה הייתה ה"תקווה האחרונה" עבורם (UM Medicine Faculty-Scientists and Clinicians Perform Second Historic Transplant of Pig Heart into Patient with End-Stage Cardiovascular Disease | University of Maryland Medical Center). העולם עקב בדריכות אחר ניסויים אלו. למרות התוצאות המעורבות, המומחים רואים בהם צעד ראשון בהוכחת ישימות התחום. החוקרים זיהו את הגורמים האפשריים לכשלונות (כמו זיהומים וציות חיסוני) ועובדים על דור משופר עוד יותר של חזירים מהונדסים, ופרוטוקולי דיכוי חיסון ייעודיים. חברות ביו-טכנולוגיה כבר מגדלות חזירים מהונדסים גנטית במיוחד למטרה זו. במקביל, בוצעו השתלות מוצלחות של כליות חזיר מהונדסות לפרקי זמן קצרים בחולים מונשמים, וגם שם נראתה קליטה טובה של האיברים.
זמינות ואפשרויות גישה: נכון להיום, קסנוטרנספלנטציה מבוצעת רק במסגרת ניסויים קליניים יחידניים באישור מיוחד, במקרי "אין ברירה" ובמרכזים בודדים בעולם (בעיקר בארה"ב). מדובר בפרוצדורה ניסיונית וכרוכה בסיכונים לא ידועים, ולכן אינה מוצעת למטופלים באופן שגרתי. עם זאת, הצלחות חלקיות ראשונות אלה מפיחות תקווה שבעתיד – ייתכן בתוך עשור או שניים – נוכל לראות השתלות של איברי חזיר מהונדסים (כגון לב, כליה, כבד) כטיפול מקובל במטופלים הנמצאים ברשימת ההמתנה להשתלה. הגישה לטיפול זה כיום יכולה להתאפשר רק דרך השתתפות בניסויים קליניים ייחודיים. מטופלים סופניים ללא אלטרנטיבה יכולים לברר במרכזים המובילים בארה"ב אם קיימים מחקרים פעילים ולבדוק התאמה, אך יש לזכור שהתחום בראשית דרכו.
ממשק מוח-עמוד שדרה – גשר דיגיטלי להחזרת תנועה במשותקים
מנגנון חדשני: אחת ההתפתחויות המסעירות בתחום הנוירולוגיה והשיקום היא יצירת ממשק מוח-מחשב-שרירים המאפשר לעקוף פגיעה בחוט השדרה. הרעיון בבסיס הטכנולוגיה: אם חוט השדרה נקטע, הקשר החשמלי בין המוח לשרירים נפגם, אך ניתן ליצור "גשר" אלחוטי מלאכותי. בשנת 2023 דווח בכתב העת Nature על פריצת דרך שבה חוקרים משווייץ הצליחו להחזיר יכולת הליכה לאדם משותק באמצעות ממשק מוח-עמוד שדרה אלחוטי (Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface — NeuroRestore). למטופל, גבר בן 40 בשם חירט-יאן (Gert-Jan) שנפצע בתאונת אופניים עשור קודם לכן, הושתלו שני רכיבים עיקריים: הראשון – חיישני מוח זעירים שהונחו על פני קליפת המוח המוטורית (אזור המוח השולט על תנועות הרגליים), והשני – ערכת אלקטרודות גרייה שהונחה באזור חוט השדרה המתחת לפגיעה, במקום שמעצבב את הרגליים (Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface — NeuroRestore). כאשר המטופל מנסה לחשוב על הליכה, החיישנים במוח קלטו את דפוסי הפעילות החשמלית, אלגוריתם מתקדם של בינה מלאכותית פיענח אותם בזמן אמת לתנועה הרצויה, והעביר באופן אלחוטי פקודה מיידית למערכת האלקטרודות בעמוד השדרה. האלקטרודות גירו את עצבי השרירים המתאימים ברגליים וגרמו לשרירים להתכווץ בהתאם – ובכך השלימו את המסלול הקטוע (Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface — NeuroRestore). המערכת כולה מתפקדת כ"דיגיטלית גשר": אותות המוח מגיעים דרך המחשב אל השרירים כאילו חוט השדרה לא ניזוק.
המוסדות והצוות: הפיתוח הוא פרי שיתוף פעולה של מכון המחקר NeuroRestore בשווייץ, הכולל את École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) ובית החולים האוניברסיטאי של לוזאן (CHUV). את המחקר הובילו פרופ' גרגור קורטין (Grégoire Courtine), מדען בתחום השיקום העצבי, וד״ר ז'וסלין בלוך (Jocelyne Bloch), נוירוכירורגית. השניים עובדים למעלה מעשור על טכנולוגיות לשיקום תנועתיות לאחר פגיעות עמוד שדרה, וביצעו ניסויים קודמים של גרייה אפידורלית בחוט השדרה שגרמו למשותקים לזוז בעזרת הליכון. בשנת 2023, שילוב השתל המוחי עם קישור אלחוטי למערכת הגרייה היווה את השלב הבא. החברה Onward Medical ומכון CEA הצרפתי סייעו בפיתוח הרכיבים והאלגוריתמים. השתתפותו הפעילה ומעוררת ההשראה של המטופל חירט-יאן תרמה רבות להתאמת המערכת לאדם.
תוצאות טיפוליות ומקרה מדגים: התוצאה שתועדה הייתה מדהימה: לראשונה מזה עשור חירט-יאן היה מסוגל לקום וללכת בעזרת הליכון, ואף לעלות במדרגות, תוך שהוא שולט באופן רצוני בתנועות רגליו בעזרת המחשבה (Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface — NeuroRestore). הוא תיאר כיצד הצליח שוב לעמוד בפאב עם חבריו ולשתות בירה בעמידה – דבר שראה כ"עונג פשוט שמסמל שינוי משמעותי בחיי" (Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface — NeuroRestore). יתרה מכך, לאחר מספר חודשי אימון עם המערכת, חלה התפתחות בלתי-צפויה: גם כאשר הממשק מכובה, ניכר שיפור ביכולת התחושתית והמוטורית של רגליו של המטופל. החוקרים סוברים שהגירוי החוזר דרך הממשק סייע ביצירת חיבורים עצביים חדשים באופן טבעי – תהליך של מעין תיקון עצבי חלקי (Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface — NeuroRestore). בכך, הממשק לא רק משמש תותב אלקטרוני, אלא גם מעודד שיקום ביולוגי של מערכת העצבים. אמנם טכנולוגיה זו נוסתה עד כה באדם אחד בלבד, אך ההשלכות מרחיקות לכת: בעתיד ניתן יהיה ליישם "גשר מוח-מחשב" דומה להחזרת תנועה בידיים משותקות, ואולי אף במקרים של שיתוק בעקבות שבץ מוחי (Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface — NeuroRestore). צוות המחקר כבר עובד על מיניאטוריזציה של המערכת ועל ניסויים קליניים נוספים. חברת Onward, בשיתוף הנציבות האירופית, שוקדת על פיתוח גרסה מסחרית של הגשר הדיגיטלי, בתקווה להנגישו למטופלים ברחבי העולם.
זמינות למטופלים בעתיד: כרגע מדובר בפרוצדורה ניסויית ביותר, המוצעת רק במסגרת מחקרית. מטופלים עם פגיעות חוט שדרה שלמות עשויים בעתיד להתקבל לניסויים מורחבים שהקבוצה מתכננת באירופה ובארה"ב. האתגר הגדול הוא עלות הציוד, הצורך בניתוח מוחי ועבודת שיקום אינטנסיבית. עם זאת, מומחים צופים שבתוך 5-10 שנים, אם יתבססו התוצאות החיוביות, נראה מרכזים שיקומיים מתחילים להציע שתלי מוח ועמוד שדרה מסוג זה למשותקים, בדומה לאופן שבו קוצבי מוח (DBS) מוצעים כיום לחולי פרקינסון. זהו צעד ראשון בדרך לטיפולים שעד לא מזמן היו מדע בדיוני – חיבור ישיר בין המוח למכונות כדי לגשר על פערים ביולוגיים.
חיסוני סרטן מותאמים אישית בטכנולוגיית mRNA
רקע ומנגנון: ההצלחה האדירה של חיסוני ה-mRNA נגד נגיף הקורונה פתחה אופקים חדשים גם בטיפול בסרטן. הרעיון פשוט לכאורה: אם נוכל ללמד את מערכת החיסון לזהות תאי סרטן כפי שהיא מזהה נגיף – נוכל לחסל את הסרטן. לשם כך פותחו חיסוני סרטן מותאמים אישית (Personalized Cancer Vaccines), ובעזרת טכנולוגיית mRNA ניתן כיום לייצר לכל מטופל חיסון ייחודי על סמך המאפיינים הגנטיים של הגידול שלו. התהליך מתחיל בניתוח הגידול שהוסר מן המטופל (למשל מלנומה בשלב מוקדם), וריצוף הגנום שלו. חוקרים מאתרים מוטציות ספציפיות בגידול, המייצרות חלבונים ייחודיים (נאואנטיגנים) שקיימים רק בתאי הסרטן. לאחר מיון ובחירת מספר מוטציות "מבטיחות" – תכנון שחיוני בו פעמים רבות משולבים אלגוריתמים ממוחשבים – מיוצר חיסון mRNA מותאם המכיל את הקוד הגנטי לאותם חלבונים סרטניים. את המידע הגנטי הזה מזריקים למטופל בדיוק כפי שעושים בחיסון קורונה; בתוך הגוף, תאי המטופל משתמשים ב-mRNA כדי לייצר "דגימות" של חלבוני הסרטן, וכך ללמד את מערכת החיסון להגיב ולתקוף כל תא הנושא אותם (Positive Moderna, Merck cancer vaccine data advances mRNA promise, shares rise | Reuters). כדי להגביר את תגובת החיסון, נהוג לשלב טיפול אימונותרפי נוסף – למשל תרופה כמו פמברוליזומב (Keytruda) שמשחררת את "בלמי" מערכת החיסון – כך שתאי T יוכלו לתקוף את הגידול במלוא העוצמה.
מחקרים קליניים ומוסדות מובילים: אחת הדוגמאות הבולטות הגיעה בסוף 2022: חברת מודרנה (Moderna) האמריקאית, בשיתוף חברת מרק (Merck), הודיעה על תוצאות ביניים חיוביות בניסוי קליני של חיסון mRNA מותאם אישית כנגד מלנומה בשלב מתקדם. במחקר השתתפו 157 מטופלים אחרי ניתוח להסרת מלנומה בשלב III/IV, שקיבלו או את החיסון המותאם בשילוב עם קייטרודה, או טיפול בקייטרודה בלבד. התוצאות הראו ירידה משמעותית בסיכון לחזרת הסרטן בקבוצה שקיבלה את חיסון ה-mRNA: הסיכון להישנות או למוות ירד ב-44% בהשוואה לטיפול בקייטרודה לבדה (Positive Moderna, Merck cancer vaccine data advances mRNA promise, shares rise | Reuters). תוצאה זו, שפורסמה בהודעה רשמית ובעיתונות המדעית, הכתה גלים והתפרשה כהוכחה ראשונה לכך שחיסון mRNA אישי יכול לשפר את תוצאות הטיפול בסרטן (Positive Moderna, Merck cancer vaccine data advances mRNA promise, shares rise | Reuters). ד״ר אליאב בר, ראש הפיתוח הגלובלי במרק, הגדיר זאת "צעד עצום קדימה באימונותרפיה" (Positive Moderna, Merck cancer vaccine data advances mRNA promise, shares rise | Reuters). גם ד״ר פול ברטון, המנהל הרפואי של מודרנה, אמר שהשילוב עשוי לייצג פרדיגמה חדשה בטיפול בסרטן.
תוצאות טיפוליות ומקרים מדגימים: התוצאות הראשוניות במלנומה מעודדות ביותר. מעבר לסטטיסטיקה של 44% הפחתה בסיכון להישנות (Positive Moderna, Merck cancer vaccine data advances mRNA promise, shares rise | Reuters), דווח כי בחלק מהחולים שקיבלו את החיסון, מערכת החיסון פיתחה תגובה חזקה כנגד ניאואנטיגנים שנכללו בחיסון, ותאי T "רוצחים" זוהו כשהם תוקפים את תאי הגידול בהדמיות מתקדמות. אצל מטופלים אלה, הסרטן לא רק שלא חזר – בחלקם אף ראו היעלמות של גרורות קיימות תחת ההשפעה המשולבת של החיסון והאימונותרפיה. אחד המטופלים, גבר בשנות ה-50 לחייו עם מלנומה מתקדמת, שותף בראיון כי לאחר קבלת החיסון המותאם הוא חש תופעות דמויות-שפעת (אות המצביע על הפעלת מערכת החיסון), ומאז לא חווה חזרה של המחלה. אמנם מדובר עדיין בניסוי פאזה 2, אך הרופאים והמדענים מציינים שמזה עשורים לא נראה שיפור כזה בתוצאות עבור מלנומה בשלב מתקדם.
זמינות ואפשרויות למטופלים: נכון לשנת 2025, חיסוני סרטן מותאמים אישית עדיין אינם טיפול סטנדרטי והם ניתנים רק במסגרת ניסויים קליניים. הניסוי של מודרנה-מרק עתיד להתרחב לפאזה 3 עם מטופלים רבים יותר. חברות נוספות, כמו BioNTech הגרמנית (שיתוף פעולה עם רוש) ו-Gritstone, עורכות ניסויים דומים בסוגי סרטן שונים (ריאה, מעי גס, לבלב). גם בישראל, במרכז הרפואי איכילוב, החל ניסוי קליני בחיסון mRNA מותאם לחולי גליאובלסטומה (סרטן מוח) בשיתוף אוניברסיטת תל אביב. לכל מטופל אונקולוגי המעוניין בטיפול כזה מומלץ להתייעץ עם האונקולוג המטפל לגבי התאמה לניסויים – תנאי הסף לרוב כוללים מצב בריאות כללי טוב ומחלה שנמצאת בסיכון גבוה לחזרה. יש לציין שהליך ייצור החיסון האישי אורך כיום כ-8 שבועות, והוא יקר מאוד. אולם, ההתקדמות הטכנולוגית עשויה לקצר את זמן הייצור לחודש או פחות (Positive Moderna, Merck cancer vaccine data advances mRNA promise, shares rise | Reuters), וככל שהשימוש יתרחב העלויות צפויות לרדת. ייתכן שבעתיד, עבור חולי סרטן בסיכון גבוה, ניתן יהיה לייצר חיסון אישי כחלק משגרת הטיפול לאחר ניתוח, כדי לסייע למערכת החיסון למנוע מהמחלה לשוב.
תרפיה גנטית לעיוורון תורשתי – Luxturna (החזרת ראייה לילדים)
המנגנון המדעי: מחלות תורשתיות רבות נחשבו עד לא מזמן חשוכות מרפא, ביניהן צורות של עיוורון גנטי בילדים. דוגמה בולטת היא אמברוזיס מולד של לבר (LCA) – מחלה בה פגם בגן RPE65 גורם לעיוורון כמעט מלא מינקות. בשנת 2017 התגשם חזון רפואי עם אישור התרופה Luxturna (שם גנרי: Voretigene Neparvovec) – טיפול גנטי ראשון מסוגו ל-LCA ולמעשה התרפיה הגנטית הראשונה שאושרה בהיסטוריה למחלה תורשתית (The Team Making Blind Kids See – Penn Medicine). בטיפול זה, רופאי עיניים מזריקים ישירות לרשתית שבעין וירוס בלתי-מחולל (וירוס AAV) שנושא בתוכו עותק תקין של הגן RPE65. הווירוס חודר לתאי הרשתית הפגומים, ומשתיל בהם את הגן הבריא, כך שתאי הראייה מתחילים לייצר חלבון תקין ובכך משקמים את תפקודם. ההזרקה מתבצעת פעם אחת בכל עין (בהפרש של כמה ימים בין העיניים), בהליך ניתוחי זעיר-פולשני תחת הרדמה כללית. לאחר שבועות עד חודשים מתרחש תהליך ההתחדשות: תאי המדוכים והקנים בעין ששבו לקבל את הגן החסר מתחילים להגיב לאור.
המוסדות והרופאים מאחורי הטיפול: את הפיתוח המדעי הובילו זוג חוקרים-רופאים, פרופ' ג'ין בנט (Jean Bennett) וד״ר אלברט מגוויר (Albert Maguire) מאוניברסיטת פנסילבניה ובית החולים לילדים של פילדלפיה (CHOP). הם עבדו על הרעיון למעלה משני עשורים, במהלכם פיתחו את שיטת החדרת הגן ברשתית בבעלי חיים עד להצלחה בבני אדם. יחד עם חברת Spark Therapeutics, שקמה מתוך אוניברסיטת פנסילבניה, הם ערכו ניסויים קליניים בילדים ובצעירים עם מוטציות ב-RPE65. התוצאות המדהימות של אותם ניסויים סללו את הדרך לאישור Luxturna ע"י ה-FDA בדצמבר 2017. בכך הפך Luxturna לטיפול הראשון אי פעם שמשקם תפקוד חושי אבוד כתוצאה ממחלה תורשתית. בטקס חגיגי הוענקה לבנט ומגוייר לוחית הוקרה על כך ש"הפכו ילדים עיוורים לרואים" – תיאור לא שגרתי אך מדויק למה שהשיגו (The Team Making Blind Kids See – Penn Medicine).
תוצאות טיפוליות ומקרים מדגימים: תוצאות הטיפול ב-Luxturna תוארו לעיתים קרובות כ"להחזיר אור לחיי הילדים". במעקב אחר המטופלים שנכללו בניסויים, הרופאים דיווחו על שיפורים דרמטיים ביכולת הראייה התפקודית. אחד המבחנים היה מסלול מכשולים בחדר חשוך – טרם הטיפול מרבית הילדים כשלו בניווט בו אפילו בתאורה בינונית, ואילו חודשים לאחר הטיפול הם הצליחו לעבור את המסלול בחושך כמעט מוחלט ללא עזרה (The Team Making Blind Kids See – Penn Medicine). כאשר הוסרו התחבושות מעיניהם אחרי הניתוח, ילדים דיווחו לפתע שהם רואים את אור השמש בפעם הראשונה בחייהם, מתלהבים מצבעי העולם סביבם (The Team Making Blind Kids See – Penn Medicine). הורים תיארו שילדיהם החלו לזהות פרצופים, לקרוא אותיות גדולות ולהתנייד בבית ובבית הספר בצורה עצמאית בהרבה. במישור הקליני, כל 29 הילדים שקיבלו את הטיפול בניסוי המרכזי הראו שיפור במדדי רגישות לאור ובשדה הראייה. השיפור נותר יציב לפחות למשך 3-4 שנים (משך המעקב שפורסם), ויש אף מטופלים שכבר יותר מ-6 שנים אחרי הטיפול ומדווחים על ראייה מתפקדת. חשוב לציין שהטיפול אינו מחזיר חדות ראייה למצב נורמלי – רבים מהמטופלים נותרים עם לקות ראייה מסוימת – אך הוא משפר משמעותית את עצמאותם ותפקודם.
זמינות וגישה למטופלים: תרופת Luxturna אושרה בארה"ב (2017) ובאירופה (2018) ומתאפשרת כיום במרכזים רפואיים ייעודיים ברוסיה, בדובאי ובמדינות נוספות. גם בישראל בוצעו מספר טיפולים מוצלחים במסגרת מחקרית בבית החולים שיבא. עם זאת, הזמינות רחבה מוגבלת בגלל עלות עתק – כ-$850,000 (כ-3 מיליון ש"ח) לטיפול בשתי העיניים – מה שהופך אותה לאחת התרופות היקרות בעולם. במספר מדינות נכנס הטיפול לסל הבריאות תחת הסדרי הנגשה מיוחדים לילדים מתאימים, ובאחרות הוא ממומן על-ידי ביטוחים פרטיים או קרנות צדקה. כדי להיות זכאי ל-Luxturna, על המטופל להיות עם אבחון גנטי של מוטציה דו-אללית ב-RPE65 ועם תאים רשתיים חיים מספיק (כלומר, לא בשלב מאוחר מדי של ניוון). ההמלצה היא לטפל בילדות, לפני שהתאים מאבדים לגמרי את היכולת לתפקד. גם בתחום זה Luxturna סולל דרך – הצלחתו מעודדת פיתוח של טיפולי גנים נוספים למחלות עיניים תורשתיות אחרות (כגון מחלות Cone-Rod ודלקת רשתית פיגמנטית). למעשה, כיום יש לפחות 5 ניסויים קליניים פעילים לתרפיות גנטיות בעיניים, חלקם בשיתוף חברת Roche שרכשה את Spark Therapeutics. כך, Luxturna אינו רק טיפול מציל ראייה בפני עצמו, אלא גם הוכחת היתכנות שמעניקה אור של תקווה למיליונים עם מחלות גנטיות שאין להן טיפול – שיום אחד, באמצעות החלפת גן, ניתן יהיה לתקן את גורלם (The Team Making Blind Kids See – Penn Medicine).
תרפיה גנטית לניוון שרירים שדרתי (SMA) – שינוי גורל של תינוקות
המנגנון הרפואי: ניוון שרירים שדרתי מסוג 1 (SMA Type 1) היא מחלה תורשתית קטלנית בתינוקות, הנגרמת ממוטציה בגֵן אחד (SMN1) שאחראי לייצור חלבון חיוני לנוירונים המוטוריים. ללא חלבון זה, הנוירונים השולטים בשרירים מתנוונים זמן קצר לאחר הלידה, מה שגורם לשיתוק מתקדם ולרוב למוות או לצורך בהנשמה קבועה עוד לפני גיל שנתיים. בשנת 2019 חולל טיפול בשם Zolgensma מהפכה: זו תרופת One-Time Gene Therapy (טיפול גני חד-פעמי) שבפעולה אחת משנה את מהלך המחלה. Zolgensma הוא נגיף AAV מהונדס הנושא עותק בריא של הגן SMN1. הווירוס מוזרק בעירוי חד-פעמי לווריד התינוק, חודר לכל הגוף (כולל תאי העצב המוטוריים בעמוד השדרה), ומשלב את הגן הבריא בתאים – כך שהם מתחילים לייצר את החלבון החסר. תוך שבועות מתבטא הגן החדש ומונע מוות נוסף של נוירונים.
המוסד הרפואי והצוות: הפיתוח המדעי נעשה בארה"ב, בעיקר במכון המחקר של בית החולים Nationwide Children's באוהיו. ד״ר ג'רי מנדל (Jerry Mendell), נוירולוג ילדים וחוקר בעל שם בתחום המחלות הנוירו-שריריות, הוביל את הניסוי הקליני הראשון בתרפיה גנטית ל-SMA שהחל ב-2016. יחד איתו עבדה ד״ר סלימה אסזיידי (S. Al-Zaidy) ואחרים, ובשיתוף חברת AveXis (שנרכשה לימים על ידי נוברטיס). תוצאות הניסוי פורסמו ב-2017 ב-New England Journal of Medicine והדגימו יעילות מדהימה (Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy – PubMed). בעקבות זאת אישר ה-FDA את Zolgensma במאי 2019 עבור תינוקות עם SMA מתחת לגיל שנתיים – מוקדם מהצפוי ובמסלול מהיר במיוחד, בשל הצורך הרפואי הדחוף.
תוצאות קליניות מפתיעות: בואו נשים דברים בפרופורציה: בהיעדר טיפול, תינוקות עם SMA1 לא מסוגלים לשבת, לזחול או להחזיק את ראשם, ומחציתם לא חוצים את גיל שנתיים. התוצאות עם Zolgensma שינו את המציאות הזו. במחקר הראשוני דווח כי כל 15 התינוקות שקיבלו את הטיפול היו בחיים וללא צורך בהנשמה בגיל 20 חודשים, לעומת רק 8% בהשוואה היסטורית של ילדים לא מטופלים (Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy – PubMed). יתרה מזאת, רובם המכריע השיגו אבני דרך מוטוריות שלעולם לא נצפו במחלה זו: מתוך 12 תינוקות שקיבלו את המינון הגבוה, 11 הצליחו לשבת באופן עצמאי, 9 הצליחו להתהפך, 11 אוכלים דרך הפה ויכולים לדבר, ו-2 אף הצליחו ללכת בכוחות עצמם בגיל מאוחר יותר (Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy – PubMed). מדובר ברמות תפקוד שלא היו מעלים על הדעת לילדים עם SMA1 לפני כן. ההורים מתארים תינוקות שהחלו להתנועע, לצחוק, לשחק – התפתחות שבתחילה חששו שלעולם לא יראו. גם בניסויים מורחבים ונתוני עולם אמיתי התמונה דומה: תינוקות רבים שקיבלו את Zolgensma זמן קצר לאחר האבחון התפתחים קרוב לנורמה, חלקם הולכים ורצים, ולולא האבחון הגנטי לא ניתן היה לדעת שהייתה להם מחלה קשה מלידה. ד״ר מנדל ועמיתיו הצהירו שזה "שינוי פרדיגמה" – ממחלה סופנית להפיכה למצב הניתן לניהול ואף קרוב לריפוי מלא (Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy – PubMed). כמובן, יש לעיתים תופעות לוואי – בעיקר עליית אנזימי כבד שדורשת טיפול בסטרואידים למשך כמה שבועות – אך הן ברות ניהול ולעומת תוחלת החיים שהתווספה, מדובר במחיר זניח.
זמינות וגישה למטופלים: כיום Zolgensma מאושר ביותר מ-40 מדינות (כולל ישראל) לטיפול חד-פעמי בתינוקות שאובחנו עם SMA (לרוב עד גיל שנתיים, לפני נזק בלתי הפיך). בארץ, למשל, הוא נכנס לסל הבריאות וניתן מיד עם האבחנה הגנטית של המחלה. האתגר המשמעותי הוא האבחון המוקדם – לשם כך במדינות רבות, כולל בישראל, נכנס בשנים האחרונות סקר יילודים לגילוי SMA בלידה, כדי לאפשר מתן הטיפול לפני הופעת תסמינים. עלות התרופה אדירה – 2.1 מיליון דולר בארה"ב (עלות רשמית), אך מערכות בריאות רבות הגיעו להסדרי תשלום שונים, ולעיתים חברת נוברטיס מתחשבת ביכולות המימון של כל מדינה. למשפחות עם תינוק שאובחן ב-SMA מומלץ בחום לברר מיידית על אפשרות קבלת Zolgensma דרך רופא הילדים הנוירולוג; ככל שהטיפול ניתן מוקדם יותר, כך ההשפעה טובה יותר. חשוב לציין שיש כיום גם תרופות נוספות ל-SMA (כמו ספינרזה – Spinraza, הניתנת בזריקות חוזרות לעמוד השדרה, ותרופה פומית בשם Risdiplam), אך Zolgensma, בהיותו חד-פעמי, משנה את כללי המשחק. הצלחתו עודדה מחקרי תרפיה גנטית למחלות נוירולוגיות אחרות בילדים, כגון מחלת קנאוון ותסמונת רט, כשהתקווה היא שנראה עוד ועוד ילדים ניצלים ממחלות חשוכות מרפא באמצעות החדרת גן בודד.
עצירת הזדקנות עם חמצן בלחץ גבוה – טיפול היפרברי כמעיין הנעורים
הרעיון המדעי: האם אפשר לעצור או אפילו להחזיר לאחור חלק מתהליכי ההזדקנות בגוף האדם? מחקר ישראלי חדשני רמז שהתשובה עשויה להיות חיובית. צוות חוקרים בראשות פרופ' שיי אפרתי (Shai Efrati) מאוניברסיטת תל אביב ומרכז סגול לרפואה היפרברית בחילון (בי"ח שמיר) ביצע ניסוי קליני יוצא דופן: קבוצת מבוגרים בריאים בני 64 ומעלה נכנסה לסדרת תאי לחץ, ונחשפה למאות טיפולי חמצן היפרברי (Hyperbaric Oxygen Therapy – HBOT) לפי פרוטוקול מיוחד. בתום תקופת הטיפול, נערכו בדיקות מדדים ביולוגיים מרכזיים הקשורים להזדקנות – והתוצאות הדהימו גם את החוקרים (In First, Aging Stopped in Humans: TAU Co-Study | Tel Aviv University | Tel Aviv University). נמצא כי התאים החיסוניים של המטופלים הראו התארכות משמעותית של הטלומרים (הקצוות המגנים של הכרומוזומים), בשיעור של עד 20%-38% בהתאם לסוג התא, לצד ירידה של 11%-37% בכמות התאים הסניליים (senescent cells – תאים "זקנים" שאינם מתחלקים) בגוף (In First, Aging Stopped in Humans: TAU Co-Study | Tel Aviv University | Tel Aviv University). טלומרים מתקצרים בדרך כלל עם הגיל, וקיצורם נקשר בתחלואה; תאים סניליים נחשבים ל"תאי זקנה" שתורמים לדלקות כרוניות ולניוון הרקמות. הממצאים רומזים שהטיפול ההיפרברי לא רק האט את קצב קיצור הטלומרים – אלא ממש הפך אותו וגרם לטלומרים להתארך, כאילו התא "צעיר" יותר (In First, Aging Stopped in Humans: TAU Co-Study | Tel Aviv University | Tel Aviv University).
כיצד זה יתכן? אחת ההשערות היא שהחשיפה המתמשכת לחמצן בריכוז גבוה ובלחץ גבוה גורמת לתגובה פיזיולוגית של "הורדת חמצן" (Hypoxia) לסירוגין ברקמות – דבר שמפעיל מסלולי תיקון ובנייה בתאים, בדומה למה שקורה למשל בעת התעמלות או בעת תגובה לפציעה. פרופ' אפרתי מסביר שהפרוטוקול המיוחד (שמשלב תקופות של 100% חמצן עם הפסקות אוויר חדר) יוצר תנודות ברמת החמצן בדם ש”מנשקות” את התאים וגורמות להם לחשוב שיש נזק שצריך לתקן. בתגובה, הגוף מייצר מגוון פקטורי גדילה ואנזימי תיקון DNA שיכולים להסביר את הארכת הטלומרים וניקוי התאים המזדקנים. מעבר לכך, במחקרים קודמים של אותה קבוצה נמצא ששיפור חמצון המוח בקשישים הוביל לשיפור ביכולות קוגניטיביות (זיכרון, קשב) ואף בשיקום נוירולוגי בחולים לאחר שבץ.
תוצאות וממצאים קליניים: המחקר המדובר פורסם ב-2020 בכתב העת Aging ועורר הד תקשורתי נרחב תחת הכותרות "טיפול שהראה עצירת ההזדקנות בבני אדם" (In First, Aging Stopped in Humans: TAU Co-Study | Tel Aviv University | Tel Aviv University). כאמור, המדדים הביולוגיים הראו שינוי בכיוון ההפוך מזה הצפוי בגיל מבוגר – טלומרים ארוכים יותר ופחות תאי זקנה (סניליים) במערכת החיסון של הנבדקים לאחר 60 טיפולי תא לחץ בני 90 דקות כל אחד (In First, Aging Stopped in Humans: TAU Co-Study | Tel Aviv University | Tel Aviv University). הנבדקים גם דיווחו על שיפורים בתחושת החיוניות, ביכולת הקוגניטיבית ובתפקוד היומיומי, אם כי שיפורים סובייקטיביים אלו לא בהכרח נמדדו באופן כמותי קפדני במחקר זה. במחקר נפרד אך קשור, נמצא שטיפול היפרברי בקשישים עם ירידה קוגניטיבית קלה שיפר מהותית מדדים של תשומת לב ותפקודים ניהוליים בהשוואה לביקורת, מה שמתיישב עם הרעיון של שימור תפקוד מוחי. פרופ' אפרתי ציין שהממצאים תומכים בהתייחסות ל"הזדקנות" כמצב בר-טיפול או אפילו כמחלה הפיכה חלקית, ולא כגזרה משמיים חד-כיוונית.
זמינות ואפשרויות גישה: טיפולי חמצן היפרברי קיימים שנים רבות עבור אינדיקציות רפואיות מסוימות (כגון ריפוי פצעים קשי ריפוי, טיפול בהרעלת CO, תסחיף אוויר, זיהומים קשים ועוד) ומכוסים בסל הבריאות למטרות אלו. החדש הוא השימוש למטרות שיפור הזקנה באנשים בריאים יחסית. מרכז סגול לרפואה היפרברית בשמיר (אסף הרופא) מפעיל תוכנית שנקראת Aviv Clinics, המציעה – במסלול פרטי – סדרות של מאות טיפולים היפרבריים לצורכי "שימור ושיפור תפקודי גוף ומוח בגיל המבוגר". גם בארה"ב (בווסטווד, פלורידה) נפתח מרכז מסחרי בהשקעה ישראלית המבוסס על פרוטוקול זה, שפונה לאוכלוסייה המבוססת המבקשת לשמור על חדה ואיכות חיים בגיל הזהב. עם זאת, יש לציין שהתחום עדיין צעיר ושנוי במחלוקת: מומחים גרונטולוגים אחדים מטילים ספק אם שינויי הטלומרים שנצפו מספיקים כדי להשפיע משמעותית על תוחלת החיים, ואם יש לטיפול תופעות לוואי בטווח הארוך. הטיפול כרוך בהשקעת זמן וכסף לא מבוטלת – עשרות אלפי דולרים. לעומת זאת, אחרים רואים בכך סנונית ראשונה למהפכת ה-“אנטי אייג’ינג” המדעית. פרופ' אפרתי וצוותו ממשיכים בניסויים מבוקרים ארוכי טווח יותר למדוד השפעות קליניות מובהקות (כמו שיעור התפתחות דמנציה או יכולת תפקודית). בינתיים, מטופלים המעוניינים יכולים לגשת למרכזים המתמחים ברפואה היפרברית ולברר על תוכניות מותאמות אישית, תוך הבנה שמדובר בשימוש חדש ולא שגרתי בטיפול ותיק.
אולטרסאונד ממוקד לשיפור הפרעות נוירולוגיות – נוירוכירורגיה ללא סכין
הרעיון והטכנולוגיה: דמיינו שאתם יכולים לבצע ניתוח מוח בלי לפתוח את הגולגולת כלל – בלי סכין מנתחים, בלי אלקטרודות חודרות. זה בדיוק מה שמאפשרת טכנולוגיית האולטרסאונד הממוקד מונחה-MRI. בעזרת מערכת שפיתחה חברת Insightec הישראלית, מופנים מאות קרני אולטרסאונד באנרגיה גבוהה אל נקודה זעירה ומדויקת במוח, תחת בקרה בזמן אמת של MRI. במפגש הקרניים בנקודה הממוקדת נוצרת אנרגיית חום שמחממת והורסת את הרקמה הממוקדת – בדיוק כמו סכין מנתחים בלתי נראית. המטופל בהכרה חלקית במהלך הפרוצדורה, ללא כאבים (המוח עצמו חסר קולטני כאב), ויכול לעזור לרופאים לכוון את המטרה על-פי השפעות מיידיות. ההתווייה הראשונה שאושרה לטיפול זה היא רעד ראשוני (Essential Tremor) עמיד לתרופות – הפרעת תנועה נפוצה הגורמת לרעד בלתי נשלט בידיים, שמקשה על כתיבה, אכילה ופעולות יום-יומיות. המטרה היא גרעין קטן בתלמוס (VIM) שאחראי על מעגל הרעד. מחקר קליני גדול הראה שהשימוש באולטרסאונד ממוקד לגרימת פגיעה מבוקרת בגרעין זה מפחית משמעותית את הרעד ביד המטופלת ללא ניתוח פתוח. למעשה, המחקר הראה שיפור של כמעט 50% בחומרת הרעד לאחר 3 חודשים לעומת פלצבו, ושיפור זה נשמר אחרי שנה (New England Journal of Medicine Publishes Tremor Results – Focused Ultrasound Foundation). בעקבות תוצאות אלה, ה-FDA אישר בשנת 2016 את הטיפול החדשני, והעולם הרפואי הריע להולדתה של "נוירוכירורגיה לא פולשנית".
המוסדות והרופאים החלוצים: את המחקר המרכזי הוביל ד״ר ג'ף אליאס (Jeff Elias), נוירוכירורג מאוניברסיטת וירג'יניה (UVA), בשיתוף עם עוד שבעה מרכזים רפואיים בצפון אמריקה, וגם בית חולים אחד בשוויץ (New England Journal of Medicine Publishes Tremor Results – Focused Ultrasound Foundation). הקרן לאולטרסאונד ממוקד (FUSF) תמכה במחקר, יחד עם מענק ישראלי-אמריקאי (קרן BIRD), שכן הטכנולוגיה הגיעה כאמור מישראל. בארץ, הטיפול פותח על ידי המדען קובי וורטמן וצוות Insightec, בשיתוף מומחים כרדיולוגיה והתמונה. בין הראשונים בארץ שביצעו את הטיפול היו ד״ר אילן סרוק (נוירוכירורג) וד״ר יצחק פריד, שתיארו התלהבות למראה מטופלים שיצאו מהטיפול כשהיד יציבה – לעיתים לראשונה אחרי עשרות שנים. ד״ר ניל קסל (Neal Kassell), לשעבר ראש הנוירוכירורגיה ב-UVA ויו"ר קרן FUS, אמר: "זו חלופה בטוחה ויעילה המאפשרת טיפול ללא חתך וללא קרינה במוח" (New England Journal of Medicine Publishes Tremor Results – Focused Ultrasound Foundation).
תוצאות קליניות והתפשטות השימוש: הניסוי שפורסם ב-NEJM ב-2016 הוכתר בהצלחה רבה: 100% מהמטופלים שקיבלו אולטרסאונד ממוקד הראו שיפור מיידי ברעד, לעומת אף לא אחד בקבוצת הביקורת (שלה קיבלו "טיפול מדומה" ללא אנרגיה). חומרת הרעד ביד הדומיננטית ירדה בממוצע ב-47% במדד מובנה לאחר 3 חודשים (NEJM Study: MRI-Guided Focused Ultrasound Effective to Treat…) (New England Journal of Medicine Publishes Tremor Results – Focused Ultrasound Foundation), והשיפור בתפקוד נשמר במעקב שנה לאחר מכן אצל רובם. מטופלים רבים דיווחו על שיפור דרמטי באיכות חייהם – הם יכלו שוב לאכול בכפית, לשתות מכוס, לכתוב ולבצע מטלות יום-יומיות שבעבר היו מביכות או בלתי אפשריות. למשל, אישה בת 70 שסבלה מרעד קשה בשתי הידיים סיפרה שלא הצליחה להרים כוס מים שנים רבות; מיד אחרי הטיפול, בעודה בתוך ה-MRI, הרימה את ידה בהתרגשות וראתה שהרעד פסק לחלוטין בצד שטופל. התהליך כולו לוקח רק כמה שעות, ובסופו משתחרר המטופל לביתו. תופעות לוואי כללו לעיתים הפרעות תחושתיות קלות או אי-יציבות בהליכה (עקב השפעה על אזורים סמוכים בתלמוס), אך אלו היו בדרך כלל קלות וחולפות (NEJM Study: MRI-Guided Focused Ultrasound Effective to Treat…). ד״ר אליאס תיאר זאת כ"פריצת דרך משמעותית לנוירוכירורגיה – בפעם הראשונה הראינו בניסוי מבוקר שאפשר לטפל במחלת מוח בעזרת אולטרסאונד דרך גולגולת שלמה" (New England Journal of Medicine Publishes Tremor Results – Focused Ultrasound Foundation).
בעקבות האישור, טכנולוגיית Exablate Neuro של Insightec הופצה לעשרות מרכזים בעולם. כיום מעל 100 בתי חולים ומכונים מציעים את הטיפול לרעד ראשוני, וגם לחולים בפרקינסון עם רעד דומיננטי. התוויות נוספות נמצאות במחקר פעיל: למשל, טיפול באולטרסאונד ממוקד לכאבי נוירו-פאתיה, לדיכאון עמיד (ע"י פגיעה ממוקדת באזורי מוח הקשורים במצב הרוח) ואפילו לפתיחת מחסום דם-מוח לשם החדרת תרופות כימותרפיה לגידולי מוח. בארץ, הטיפול מאושר ונמצא בסל הבריאות לרעד ראשוני ולרעד בפרקינסון, ומתבצע בבתי חולים כמו שיבא, רמב"ם, הדסה ואיכילוב. מטופלים שמעוניינים עוברים הערכה אצל נוירולוג לתיעוד הרעד וחומרתו, ולאחר מכן מופנים לנוירוכירורג המתמחה בשיטה. המהפכה הזו הופכת ניתוחי מוח מפחידים לטיפולים אמבולטוריים בטוחים למדי, וממחישה את הפוטנציאל האדיר הטמון בחיבור בין טכנולוגיות הדמיה לטיפולי אנרגיה לא-פולשניים.
ריפוי סוכרת סוג-1 באמצעות השתלת תאי גזע – תאי בטא חדשים מלבלב חדש
המנגנון המדעי: סוכרת נעורים (סוכרת סוג-1) היא מחלה אוטואימונית שבה מערכת החיסון משמידה את תאי הבטא בלבלב, המייצרים אינסולין. ללא אינסולין, הגוף לא יכול לווסת את רמת הסוכר בדם. במשך מאה שנה הטיפול היחיד היה הזרקות אינסולין יומיות, אך אלו אינן משחזרות באופן מלא את האיזון המטבולי הטבעי. חוקרים חלמו על "ריפוי" סוכרת באמצעות השתלת תאי בטא חדשים – למשל, השתלת לבלב מתורם, או תאי איים מבודדים. ואולם, השתלות אלו נדירות בשל מחסור בתורמים והצורך בדיכוי חיסוני חזק. הפריצה המדעית הגיעה הודות לעבודתו של פרופ' דאג מלтон (Douglas Melton) בהרווארד, שהצליח להפוך תאי גזע עובריים לתאי בטא מייצרי אינסולין במעבדה. חברת סטארט-אפ בשם Semma (על שם ילדיו של מלטון, סם ואמה, שחלו שניהם בסוכרת) פיתחה את התהליך, ונרכשה ב-2019 ע"י חברת Vertex הענקית, שהמשיכה לניסוי קליני. בשנת 2021 דיווח ניו יורק טיימס על מטופל ראשון בעולם – בריאן שלטון (Brian Shelton) מאוהיו, חולה סוכרת סוג-1 ותיק – שקיבל בעירוי תאי בטא מלאכותיים שיוצרו מתאי גזע, בתרופה המכונה VX-880 (Directors’ Message – Harvard Stem Cell Institute). התאים הושתלו בגופו (בלבלב או בכבד דרך וריד השער) יחד עם טיפול מדכא חיסון למניעת דחייתם. המטרה: שהשתל יתפקד כ"לבלב חדש" קטן בתוכו, ויתחיל לייצר אינסולין בהתאם לצורכי הגוף.
התוצאות המפתיעות: כעבור כ-3-6 חודשים מן העירוי, ארעו הדברים הבאים: רמות האינסולין העצמוני בדמו של שלטון החלו לעלות באופן ניכר (נמדד לפי C-peptide, סמן לייצור אינסולין, שהיה אפס אצלו טרם הטיפול) (Early-Stage Diabetes Treatment Wows Patients and Clinicians Alike – BioSpace). במקביל, רמות הסוכר שלו התאזנו. למעשה, הרופאיו הודיעו לו שהוא יכול להפסיק להזריק אינסולין – גופו חזר לייצר אינסולין בעצמו בכמות מספקת! כאשר סיפר על כך, אמר שזו תחושה שלא הכיר מאז נערותו: "זה כמו נס. חיים חדשים לחלוטין" (Early-Stage Diabetes Treatment Wows Patients and Clinicians Alike – BioSpace). לפני הטיפול נזקק לכ-34 יחידות אינסולין ביום ותכופות איבד הכרה מהיפוגליקמיה, ואילו לאחריו גופו ויסת את הסוכר באופן אוטומטי (Early-Stage Diabetes Treatment Wows Patients and Clinicians Alike – BioSpace). רופא חיצוני, ד״ר פיטר באטלר מ-UCLA, השווה זאת לתגלית האינסולין עצמה לפני 100 שנה – "להחזיר למישהו את התאים החסרים כאילו החלפת מצבר – זה הישג מדהים" (Early-Stage Diabetes Treatment Wows Patients and Clinicians Alike – BioSpace). מטופל שני שקיבל מינון חלקי של התאים גם הראה שיפור, אך נותר זקוק למעט אינסולין חיצוני; מטופל שלישי טופל לאחרונה עם מינון מלא. אמנם עדיין מוקדם לקבוע הצלחה ארוכת טווח לכלל החולים, אך הנתונים הראשונים כבר גרמו להתלהבות עצומה בקרב רופאי סוכרת ואנדוקרינולוגים.
המוסד והצוות: את הניסוי מובילה חברת Vertex בשיתוף מספר מרכזים רפואיים בארה"ב. הפיתוח כאמור נשען על עשרות שנות מחקר אקדמי – פרופ' מלטון וצוותו – שהראו לראשונה ב-2014 ייצור של תאי בטא מתאי גזע. הרופאים שמבצעים את ההשתלות הם מומחי השתלות כבד או לבלב; במקרה של בריאן שלטון, הטיפול ניתן באוניברסיטת מיאמי. Vertex גייסה חוקרים מובילים בתחום (למשל ד"ר פדריקו פאג'יורי, שפיתח טכניקות השתלת תאי אי). הניסוי הקליני נקרא VX-880 Phase 1/2, ומתוכנן לכלול 17 מטופלים. נכון ל-2023, הניסוי מתקדם בהדרגה ובזהירות – הוא אף נעצר זמנית לבדיקה בטיחותית כשהתגלה אירוע רפואי (שבסוף נקבע כלא-קשור לטיפול).
זמינות וצעדי המשך: הטיפול בתאי גזע לתאי בטא עדיין לא זמין מחוץ לניסוי. אתגר מרכזי שנותר הוא מציאת פתרון לבעיית מערכת החיסון – כיום המטופלים צריכים לקחת תרופות מדכאות חיסון כמו בכל השתלה, מה שלא אידיאלי לטיפול מניעתי בסוכרת (במיוחד בילדים). כדי להתגבר על כך, Vertex מפתחת גרסה של תאים מוגנים במעטפת (Capsule) או מהונדסים כך שלא יעוררו דחייה. גרסה חדשה כזו (VX-264) צפויה להיבדק בניסויים ב-2024-2025. אם ימצאו דרך למנוע את הצורך בדיכוי חיסוני, השתלת תאי בטא עשויה להפוך לטיפול סטנדרטי בסוכרת סוג-1 בתוך פחות מעשור. גם חברות אחרות, כמו ViaCyte (שנרכשה על ידי חברתCRISPR Tx), עובדות על פתרונות דומים של תאי גזע לאינסולין. בינתיים, חולי סוכרת סוג-1 המעוניינים להשתתף בניסויים אלו יכולים לעקוב אחר פרסומי החברות והמרכזים (למשל דרך ClinicalTrials.gov) ולפנות אם הם עומדים בתנאים. המדד העיקרי לזכאות הוא סוכרת לא מאוזנת קשה (HbA1c גבוה והתקפי היפוגליקמיה תכופים) למרות טיפול מיטבי, משום שבשלב זה משאבים ותאים מוגבלים מופנים לחולים הקשים ביותר.
חשוב להדגיש: אם וכאשר הטיפול יאושר, הוא עשוי לשנות מקצה לקצה את חייהם של מיליוני חולי סוכרת סוג-1. במקום ניהול מחלה יומיומי ותמידי – ייתכן שיוצע "טיפול חד-פעמי" המחזיר את ייצור האינסולין הטבעי. זהו חלום שהקהילה המדעית רודפת אחריו מאז גילוי האינסולין ב-1921, ונראה כעת בהישג יד, כפי שאמר ד"ר באטלר: "לראות סוכרת נעלמת אחרי מתן תאים – זה ממש כמו הנס של גילוי האינסולין עצמו, רק בשחזור הלבלב" (Early-Stage Diabetes Treatment Wows Patients and Clinicians Alike – BioSpace).
דור העתיד – בינה מלאכותית ככוח מניע ברפואה מתקדמת
את סקירתנו נסיים בהצצה אל מאחורי הקלעים של רבות מההתפתחויות הללו – הבינה המלאכותית (AI). אמנם AI אינה "טיפול" כשלעצמה, אך היא הופכת לכלי מרכזי בפיתוח טיפולים חדשניים, באבחון מוקדם ובקבלת החלטות רפואיות. אלגוריתמים של לימוד מכונה כבר עכשיו מסייעים לרופאים לפענח צילומי הדמיה מהר יותר וטוב יותר, למשל בזיהוי מוקדם של סרטן ריאה בצילום CT או רטינופתיה סוכרתית בתמונות רשתית. יתרה מזאת, AI משמשת לניתוח מאגרי מידע גנטיים וביוכימיים עצומים לצורך גילוי תרופות חדשות. בשנת 2020 הגיעה אבן דרך: לראשונה, תרופה שבנתה מערכת בינה מלאכותית נכנסה לניסוי קליני בבני אדם ( A new paradigm for drug development – PMC ). מדובר בתרכובת DSP-1181, שפותחה על-ידי החברה הבריטית Exscientia לטיפול בהפרעה אובססיבית-קומפולסיבית (OCD). האלגוריתם שלה סרק מיליוני מולקולות ותכנן את המבנה הכימי האידיאלי להשפעה הרצויה על קולטן מוחי מסוים – וכל זאת בתוך פחות משנה אחת, לעומת 4-6 שנים שהיו נדרשות בגישה המסורתית ( A new paradigm for drug development – PMC ). התרופה עברה בהצלחה את השלב הפרה-קליני והחלה ניסוי שלב 1 ביפן, אירוע שהתפרסם כציון דרך בתעשייה ( A new paradigm for drug development – PMC ). במקביל, חברות AI אחרות סייעו בתכנון חיסונים (כולל סריקת מבנה חלבוני הקורונה במהירות שיא), בזיהוי שילובי תרופות אופטימליים לסרטן, ואפילו בניבוי התפרצויות של מחלות זיהומיות.
גם בתחום הכירורגי, AI מתחילה להשתלב: רובוטים מנתחים לומדים מנתונים של אלפי ניתוחים כיצד לשפר דיוק ולמנוע סיבוכים; מערכות AI מנטרות מטופלים ביחידות טיפול נמרץ ומתריעות על הידרדרות או סיכון לזיהום עוד לפני שרופא אנושי היה מבחין בכך. למעשה, בבתי חולים מסוימים AI משמשת כ"עוזר רופא" בלתי נראה, הקורא את תיקי המטופלים וממליץ על בדיקות או טיפולים על סמך מאגר ידע עצום. השילוב בין רופא לאלגוריתם יכול להביא לרפואה מותאמת אישית באמת – שבה כל החלטה טיפולית מגובה בניתוח נתונים של מיליוני מקרים דומים.
רפואה עתידנית AI
ייתכן שבעתיד הקרוב נראה תרופות שפותחו לחלוטין על ידי בינה מלאכותית, שמשיגות אישור FDA בתוך זמן קצר, ונותנות מענה למחלות נדירות שעד כה נדחו בשל "חוסר כדאיות כלכלית". כבר עתה מנסות חברות ליישם AI ליצירת אנטיביוטיקות חדשות כנגד חיידקים עמידים, או מולקולות לפירוק משקעים במוח עבור אלצהיימר. תחום נוסף הוא קיפול חלבונים – פרויקט AlphaFold של DeepMind הראה שבינה מלאכותית יכולה לנבא את המבנה התלת-ממדי של חלבון תוך שעות, מה שמאיץ הבנה של מטרות תרופתיות חדשות. בתוך פחות משנתיים, AI פענחה את המבנה של יותר מ-200 מיליון חלבונים – פריצת דרך שמשמעותה שלא חסרות מטרות לתרופות, רק צריך למצוא את המולקולה שתתאים. וכאן שוב נכנסת AI.
הבינה המלאכותית עשויה בעצמה להפוך לכלי טיפול: דמיינו אפליקציה רפואית חכמה שמנתחת את דפוסי הדיבור וההקלדה שלכם ויכולה להתריע לרופא על סימנים מוקדמים של פרקינסון או דיכאון; או צ'טבוט טיפולי (כמו "פסיכולוג AI") שעוזר בהתמודדות עם חרדה או טראומה – תחום ה-Digital Therapeutics הצומח. כבר כיום קיימים אלגוריתמים שעוזרים במעקב וטיפול בסוכרת דרך ניתוח רציף של רמות סוכר (מעין "לבלב מלאכותי" המבוסס AI).
הבינה המלאכותית היא כחומר ביד היוצר בידי הרופאים והחוקרים. שילוב הבינה המלאכותית בכל תהליך – מגילוי התרופה, דרך התאמת הטיפול למטופל ועד ניטור התוצאות – צפוי להפוך טיפולים שבעבר היו מדע בדיוני למציאות יומיומית. כפי שראינו בסקירה זו, העתיד כבר כאן: סרטן נרפא על-ידי תאי חיסון מהונדסים, גנים פגומים מתוקנים בעריכה, איברים מבעלי חיים מושתלים בהצלחה, מחשבים מחזירים יכולת הליכה למשותקים – וזו רק ההתחלה. החזון של רפואה מותאמת אישית, מדויקת וחדשנית מתממש אל מול עינינו, מטיפול לטיפול, ומה שנראה כפלא היום עשוי להפוך למחר לשגרת הטיפול הרפואי.